Le cancer, un fardeau mondial - IARC

La compréhension des interactions cancérogènes-ADN
(fig. 3.9) provient largement
de la mise au point de méthodes sensibles
et spécifiques de détermination
des adduits à l'ADN [4]. Les méthodes
les plus fréquemment employées sont
les dosages immunologiques utilisant
des anti-sérums ou anticorps spécifiques
de l’adduit, le post-marquage au p 32 , la
spectroscopie de fluorescence, la détection
électrochimique et la spectrométrie de
masse. La mesure des adduits cancérogènes-ADN
chez les rongeurs a révélé
des corrélations entre la concentration en
cancérogènes dans l’environnement, les
teneurs en adduits à l’ADN dans les tissus
où les tumeurs peuvent se développer, et
l'incidence du cancer. On a par conséquent
admis que les adduits à l’ADN pouvaient
être utilisés comme des indicateurs de
l'’exposition biologique réelle, et par conséquent
du risque cancérogène pour
l’homme [5]. L’analyse des adduits à l’ADN
reste toutefois difficile dans les cellules et
les tissus humains en raison des taux vraiment
très faibles d’adduits présents dans
l'ADN (le plus souvent un adduit pour 10 7 à
10 8 nucléotides parents).
Les activités enzymatiques intervenant
dans le métabolisme des cancérogènes
varient beaucoup d'un individu à l'autre
en raison des processus d'induction et
d’inhibition ou des polymorphismes
génétiques qui peuvent les modifier. Ces
variations peuvent affecter la formation
des adduits cancérogènes-ADN, conjointement
avec d'autres déterminants génétiques
qui régulent la réparation de l’ADN
ou le contrôle du cycle cellulaire, par
Cytochromes P450 Epoxyde hydrase
Cytochromes P450
Liaison à l’ADN
ADN
Liaison à l’ADN
Adduits de méthylation
Enzymes
Adduits de pyridyloxobutylation
carbonylréductases
Liaison à l’ADN
Adduits de
pyridyloxobutylation
Cytochromes P450
(α-hydroxylation)
Liaison à l’ADN
Adduits de méthylation
7-Méthylguanine
O 6 -Méthylguanine
O 4 -Méthylguanine
Liaison à l’ADN
Cytochromes P450
Aflatoxine B 1
ADN
Fig. 3.8 Activation cancérogène par les enzymes mammaliennes : les réactions catalysées au cours du métabolisme du benzo[a]pyrène et du NNK (4-(méthylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanone),
tous les deux contenus dans le tabac, et de l'aflatoxine B 1 , produisent des intermédiaires réactifs (cancérogènes
ultimes, en rouge, qui se lient à l'ADN. D'autres mécanismes de réaction conduisant à la formation de glucuronides et d'autres esters, qui sont excrétés, ne
sont pas illustrés. 1. Benzo(a)pyrène-7,8-diol-9,10-époxyde; 2. 4-(Méthylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanol; 3. Diazohydroxyde; 4. Diazohydroxyde
5. Aflatoxine B 1 -8,9-oxyde; 6. 2,3-Dihydro-2-(N 7 -guanyl)-3-hydroxyaflatoxine B 1
90 Mécanismes du développement tumoral