Le cancer, un fardeau mondial - IARC

Parent
hétérozygote
pour RB1
Chromosome 13
avec délétion
de RB1
Hypoxie
Modifications redox
Température?
Chromosome 13
normal
RB1
Rayons X
Rayons γ
Prolifération
Cellules proliférantes du rétinoblastome
UV
Enfant
hétérozygote
pour RB1
Mutation somatique à fréquence
élevée dans les cellules rétinales
et perte du chromosome normal
Liaison aux protéines interagissant avec p53
p53
Parent
normal
Cellules non
malignes
Fig. 3.18 Le gène du rétinoblastome est un paradigme
pour les gènes suppresseurs de tumeur : si un
enfant hérite d’une mutation ou d’une délétion d'une
copie (‘allèle’) du gène du rétinoblastome, la copie
normale restante a fréquemment tendance à perdre
au milieu des cellules de la rétine, ce qui se traduit par
la perte de fonction et la formation de tumeurs. Le
diagramme illustre la perte de la totalité du chromosome
normal, mais l'allèle normal peut aussi être
perdu par mutation, délétion, conversion de gène ou
recombinaison mitotique.
Médicaments
cytotoxiques
Activation ou accumulation de la protéine p53
de la membrane plasmique par un fragment
lipidique. Ils interagissent indirectement
avec les tyrosines kinases activées
et agissent comme des ‘amplificateurs’
pour augmenter la force du signal généré
par l’activation des récepteurs de la surface
cellulaire [8]. Dans leur forme active,
les protéines ras lient la guanosine triphosphate
(GTP) et catalysent son hydrolyse en
guanosine diphosphate (GDP) en retournant
à leur forme inactive. Les formes
oncogènes des gènes RAS activés portent
souvent des mutations faux-sens sur un
nombre limité de codons dans le site de
liaison à la GTP de l'enzyme, les rendant incapables
d'hydrolyser la GTP et les piégeant
ainsi sous leur forme active. L’activation des
gènes RAS conduit la cellule à se comporter
comme si les récepteurs couplés aux Ras, en
amont, étaient constamment stimulés.
MYC
L’oncogène MYC peut être considéré
comme un prototype de la famille de
molécules qui se trouve à l'extrémité
réceptrice des cascades de transduction
du signal. MYC code pour un facteur de
transduction qui est rapidement activé
après la stimulation de la croissance et
qui est nécessaire pour que la cellule
entre dans le cycle [9]. Myc transactive un
certain nombre d'autres gènes cellulaires
et a une large gamme d'effets moléculaires
(un phénomène qui peut expliquer
l’activation de Myc dans différents types
Cytokines
Déplétion en ribonucléotides
Déplétion en microtubules
Déplétion en facteur
de croissance
Sénescence
Induction des gènes cibles de p53
Fig. 3.19 Plusieurs types de stress biologiques entraînent une réponse déclenchée par p53.
p53
de cellules cancéreuses). L’activation de
Myc passe souvent par l’amplification de
la région contenant le gène sur le chromosome
8, mais Myc est aussi couramment
activé par translocation chromosomique
dans certaines formes de leucémie B
(Leucémie, p. 248).
BCL2
Le gène BCL2 (activé dans les lymphomes
B) représente un autre type d'oncogène.
Initialement identifié comme un gène
situé dans un point de cassure chromosomique
dans certaines formes de
leucémies, BCL2 s'est avéré coder pour
une protéine capable de rallonger la
durée de vie d'une cellule en empêchant
le déclenchement de la mort cellulaire
programmée, ou apoptose [10] (Apoptose,
p. 115). Des études biochimiques
ont révélé que BCL2 codait pour un régulateur
de la perméabilité de la membrane
mitochondriale. Les lésions mitochondriales
et l’écoulement des composants
mitochondriaux dans le cytoplasme
représentent l'un des principaux signaux
qui conduisent une cellule à l’apoptose. En
aidant à maintenir fermés les mégacanaux
mitochondriaux, la protéine Bcl-2 empêche
cet écoulement et permet ainsi la survie
des cellules qui auraient été autrement
éliminées par un processus physiologique.
Gènes suppresseurs de tumeur:
histoire d'un concept
Alors que l’étude des rétrovirus et des
expériences de transfection de gènes
furent les clés de la découverte des
oncogènes, les gènes suppresseurs de
tumeur ont été identifiés par l'étude des
grands virus à ADN et par l'analyse de
syndromes tumoraux familiaux.
Rétinoblastome
En 1971, Knudsen a proposé l’hypothèse,
aujourd’hui populaire, dite de ‘doublefrappe’
pour expliquer le caractère héréditaire
du rétinoblastome, type rare de
tumeur de l'enfant [11, 12] (Les prédispositions
génétiques, p. 71). Il a posé le postulat
que, dans un milieu familial, les individus
pouvaient n’hériter que d'une seule copie
normale du gène (localisée par des études
de liaison au chromosome 13q14), l'autre
Oncogènes et gènes suppresseurs de tumeur 99