Ocena postępowania diagnostycznego i terapeutycznego w ...

1.1.5. Rola nibryny w naprawie dwuniciowych pęknięć DNA
Powstanie DNA DSBs, niezaleŜnie od przyczyny, uruchamia całą kaskadę wydarzeń
związanych z ich naprawą. Nibryna odgrywa kluczową rolę w utrzymaniu stabilności
genomu. Uczestniczy m.in. w przemieszczaniu enzymów naprawczych do miejsc uszkodzeń
nici DNA oraz w regulacji punktów kontrolnych cyklu komórkowego.
Jednym z najwcześniejszych etapów odpowiedzi komórkowej jest fosforylacja białka
ATM (zmutowanego u chorych z A-T produktu białkowego genu ATM). Białko ATM pełni
rolę „czujnika”, przekazującego sygnał o uszkodzeniu, w wyniku którego dochodzi do
fosforylacji szeregu innych białek, m.in. p53 i Chk2 uczestniczących w regulacji punktów
kontrolnych cyklu komórkowego G1/S i G2/M, a takŜe nibryny [53]. Nibryna tworzy
wówczas kompleks funkcjonalny z białkami hMRE11 i hRAD50, zwany M/R/N [17,54].
Białko MRE11 wykazuje aktynowość egzo- i endoneklazy, przygotowując końce pękniętych
nici DNA do ponownego połączenia po naprawieniu uszkodzeń [55]. Białko hRAD50
wchodzi w skład rodziny białek tzw. kompleksu zachowania stabilności chromosomów [56].
Rola nibryny jako elementu składowego kompleksu M/R/N polega na zlokalizowaniu
miejsca uszkodzenia przez wiązanie z białkiem histonowym γH2AX i przekazaniu sygnału do
reszty składowych kompleksu M/R/N [57]. Wszystkie poznane dotychczas mutacje genu NBN
powodują utratę dystalnego, C-końcowego odcinka nibryny, w którym znajduje się kilka
miejsc fosforylowanych przez ATM, jak równieŜ miejsce wiązania cząsteczki nibryny z
białkiem hMRE11 w funkcjonalny kompleks [17,18].
W procesie naprawy DNA DSBs zasadniczą rolę odgrywają mechanizmy rekombinacji:
rekombinacji homologicznej (HR) swoistej dla fazy S i późnej fazy G2 oraz
niehomologicznego łączenia końców (ang. non-homologous end-joining, NHEJ) [5,58].
Niedokładna naprawa DSB moŜe prowadzić do powstawania i kumulacji strukturalnych
aberracji chromosomowych (inwersji i translokacji), a następnie mutagenezy i kancerogenezy
[59]. Jednocześnie utrata kontroli nad przebiegiem cyklu komórkowego w limfocytach
(poprzez białko p53) skutkuje upośledzeniem apoptozy, brakiem zatrzymania cyklu
komórkowego i kontynuacją replikacji DNA pomimo uszkodzenia, prowadząc do akumulacji
zmian genetycznych mogących prowadzić do rozwoju chłoniaków [8].
1.1.6. Inne pierwotne niedobory odporności związane z zaburzeniami naprawy DNA
Znanych jest obecnie kilkanaście chorób, których przyczyną są defekty naprawy
DNA, a ich skutkiem pierwotne niedobory odporności oraz znacznie zwiększone ryzyko
rozwoju nowotworów w młodym wieku, zwłaszcza chłoniaków i białaczek. Pierwsze z tych
12