Untersuchung von Cyclodextrinkomplexen - OPUS - Universität ...

38 Theorie und Stand der Forschung
Cyclodextrinkomplexen sein kann. Eine komplette Darstellung aller Aspekte ist nicht
möglich. Hierfür wird auf die Literatur verwiesen [41,117]. Zusammenfassend kann man
jedoch sagen, dass die Auswahl der Methoden und die Parametrisierung des Systems
immer in die Interpretation der Ergebnisse mit einbezogen werden muss. Die experimentelle
Bestätigung der Ergebnisse bleibt trotz der steten Weiterentwicklung der computerchemischen
Verfahren unentbehrlich [5].
2.4.6.3 Dockingstrategien am Beispiel des verwendeten Programms Autodock 3.05
Der Begriff Docking beschreibt eine Methode der Computerchemie, deren Ziel die
Vorhersage der Positionierung eines Moleküls relativ zu einem anderen unter Ausbildung
einer stabilen, nichtkovalenten Bindung ist [115].
Zur Methode gehört ein Suchalgorithmus, der das Vorgehen bei der Platzierung des
Liganden und das erlaubte Maß an Flexibilität festlegt. Die anschließende Bewertung der in
Frage kommenden Liganden (virtual screening) findet nach programmabhängigen
Parametern (scoring function) statt [115]. Übliche Dockingprogramme erlauben meist nur
Konformationsänderungen des Liganden. Gerade bei so flexiblen Rezeptormolekülen wie
Cyclodextrinen bietet es sich allerdings an, auch hier Konformationsänderungen im Zuge der
Komplexbildung zuzulassen [140].
Das in dieser Arbeit verwendete Programm Autodock 3.05 [112] arbeitet mit einem Gitter,
das anhand des starr gehaltenen Rezeptormoleküls erstellt wird. An jedem Gitterpunkt
werden die Affinität bezüglich aller gegebenen Atomtypen und das elektrostatische Potential
bestimmt. Die Platzierung des Liganden, dessen Torsionen einzeln unterbunden werden
können, ist nach verschiedenen Methoden durchführbar. Die einzelnen Positionierungen
werden mit Hilfe einer empirischen Funktion für die freie Bindungsenergie in Lösung (free
energy of binding, ΔG binding, solution) bewertet. Sie berechnet sich nach dem Hess’schen Satz
aus Ersatzprozessen, nämlich der Bindung von Rezeptor und Ligand im Vakuum
ΔG binding, vacuo, der Solvatation des Komplexes ΔG solvation (EI) und den Solvationen der
Einzelmoleküle ΔG solvation (E+I) [141]:
ΔGbinding, solution
ΔGbinding,
vacuo ΔGsolvation(
EI)
ΔGsolvation(
EI)
Gl. 2.16
Nach diesem Vorgehen werden im Zuge einer Dockingstudie eine vorgegebene Anzahl an
Läufen (docking runs) durchgeführt. Als Ergebnis erhält man die statistische Auswertung der
Läufe als Histogramm. Obwohl diese Methode eigentlich für Protein-Ligand-Wechselwirkungen
ausgelegt ist, sind auch Anwendungen auf Cyclodextrine zu finden. Hier findet
allerdings meist eine anschließende energetische Neubewertung (rescoring) statt.