Introducción 1.2 Circuitos neuronales que regulan aspectos hedónicos del apetito Existe actualmente gran cantidad de evidencia, tanto en roedores como en humanos, que avala la teoría de que tanto el consumo de drogas de abuso como de alimentos altamente apetecibles, está mediado por los circuitos neuronales que incluyen a la vía mesolímbica (Nestler, 2001, 2005a, b). El AVT es el punto clave de esta vía y es particularmente complejo, no sólo en su neuroanatomía, sino también en su funcionalidad (Ikemoto, 2007). Sus eferencias se dirigen principalmente al núcleo accumbens (NAc), aunque también a otras áreas del cerebro como la amígdala, la corteza media pre‐frontal (CmPF) y el hipocampo (Saper et al., 2002, Hyman et al., 2006, Berthoud, 2011, DiLeone et al., 2012). El AVT, por su parte, recibe proyecciones de 12
Introducción varios núcleos, como el núcleo tegmental latero dorsal (LDTg) y el HLat, además de las áreas antes mencionadas que son inervadas por éste (Fadel and Deutch, 2002, Geisler and Zahm, 2005, Dickson et al., 2010). El neurotransmisor sintetizado predominantemente en el AVT es la dopamina, el cual se produce a partir del aminoácido L‐tirosina. El paso limitante de su síntesis es catalizado por la enzima tirosina hidroxilasa (TH), por lo que es utilizada como un marcador bioquímico para la identificación de las neuronas dopaminérgicas (Vucetic and Reyes, 2010). La dopamina interactúa con receptores de membrana pertenecientes a la familia de los receptores acoplados a proteína G, cuya activación lleva a la formación de segundos mensajeros y finalmente a la activación o represión de rutas de señalización específicas (Baik, 2013). Se conocen 5 subtipos de receptores dopaminérgicos los que, basados en sus propiedades estructurales y farmacológicas, se subdividen en 2 grupos: los de tipo D1, que estimulan los niveles intracelulares de AMP cíclico y comprenden los receptores D1 y D5 (Dearry et al., 1990, Zhou et al., 1990, Grandy et al., 1991, Sunahara et al., 1991) y los de tipo D2 que inhiben los niveles intracelulares de AMP cíclico y comprenden los receptores D2, D3 y D4 (Bunzow et al., 1988, Dal Toso et al., 1989, Sokoloff et al., 1990, Van Tol et al., 1991). Los receptores D1 y D2 son lo que se expresan más abundantemente en el cerebro (Baik, 2013). Los receptores D1 se encuentran exclusivamente en forma post‐sináptica en las neuronas inervadas por las neuronas dopaminérgicas, como las neuronas GABAérgicas del NAc. Los receptores D2 (y también los D3) se expresan no sólo a nivel post‐sináptico en células blanco de las neuronas dopaminérgicas sino también a nivel pre‐sináptico en neuronas dopaminérgicas (Sokoloff et al., 2006, Rondou et al., 2010, Beaulieu and Gainetdinov, 2011). En función de la distribución neuroanatómica de las neuronas dopaminérgicas, el AVT puede dividirse en al menos 3 subregiones: el núcleo paranigral (PN), el núcleo parabraquial pigmentado (PBP) y el núcleo interfascicular (IF), el cual es considerado por algunos autores como un núcleo independiente (Swanson, 1982, Ikemoto, 13
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