UNIVERSIDAD NACIONAL DE LA PLATA

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Discusión que este aumento en la señalización dopaminérgica está asociado a la sensibilización comportamental, definida como el aumento en la respuesta motora que ocurre con la repetición intermitente de un estímulo (Steketee and Kalivas, 2011). Los resultados obtenidos en el presente trabajo muestran que eventos diarios de ingesta de DRG están asociados no sólo a un perfil ascendente en el consumo de dicha dieta, sino también a una activación reforzada de específicas subregiones del AVT. Con respecto a esto, se ha mostrado que los atracones intermitentes de alimentos apetecibles, incluyendo soluciones de azúcares o mezclas de azúcares y grasas, afectan el recambio de dopamina y la señalización de los receptores D1 y D2 (Avena et al., 2009). Por lo tanto, el escalamiento en la ingesta de DRG a través de episodios independientes de atracón, podría ser considerado no sólo como una forma de sensibilización, sino también como una manera de conceptualizar este tipo de comportamiento alimentario. Sin embargo, serán necesarios más estudios para dilucidar los mecanismos moleculares que median el escalamiento en la ingesta de DRG. Otra observación que es interesante destacar, es que el grupo que consumió DRG todo el tiempo (DRG ad lib) no mostró activación de la vía mesolímbica luego de los 4 días de ingesta. Así, la intermitencia en la ingesta de dicha dieta sería requerida para la persistencia y aumento en la activación de la vía mesolímbica. En este sentido, se ha demostrado en ratas con accesos a sacarosa, que la liberación de dopamina en el NAc se da solamente cuando la ingesta ocurre de forma intermitente, pero no cuando tienen acceso ad‐lib a sacarosa (Rada et al., 2005). En forma similar, la exposición crónica a nicotina desensibiliza la vía dopaminérgica en comparación con tratamientos agudos con esta droga (Benwell et al., 1995). Por lo expuesto, es posible plantear la hipótesis de que la actividad de la vía dopaminérgica es desensibilizada cuando estímulos placenteros, como la DRG, se ofrece constantemente. 122
Discusión Actualmente, existe evidencia de que la señalización de ghrelina afecta los aspectos hedónicos de la ingesta de alimento en humanos y roedores (Perello and Zigman, 2012). El Dr. Perelló, por ejemplo, ha mostrado que la vía de señalización de ghrelina refuerza la performance en un test CPP (del inglés conditioned place preference) e incrementa la motivación por los pellets de DRG (Perello et al., 2010). En el presente trabajo de Tesis Doctoral, se mostró que la vía de señalización de ghrelina se requiere para que se produzca el escalamiento en el consumo de DRG y la total activación de la vía mesolímbica. Más específicamente, se encontró que los ratones deficientes del receptor de ghrelina, aunque consumieron DRG, no presentaron un perfil ascendente en la cantidad de DRG consumida durante el experimento. Además, los niveles de activación de la vía mesolímbica, al cuarto día experimental, resultaron ser menores en comparación con la activación observada en los ratones salvajes. Estas observaciones señalan un rol importante para la vía de señalización de ghrelina en el proceso de sensibilización hacia la DRG. Es remarcable mencionar que otros estudios han mostrado que los ratones deficientes del receptor de ghrelina también presentan respuestas comportamentales disminuidas hacia la cocaína y nicotina (Abizaid et al., 2011, Jerlhag and Engel, 2011). También se ha demostrado que los ratones deficientes de GHSR1a presentan actividad locomotora anticipatoria reducida, ante un esquema dado de alimentación (Blum et al., 2009, LeSauter et al., 2009). Por lo que se ha propuesto que la vía de señalización de ghrelina podría inducir una forma de sensibilización central, de manera que la hormona haría que los animales se vuelvan más reactivos hacia estímulos placenteros (Wellman et al., 2013). Por otro lado, el hecho de que el sistema ghrelina/GHSR1a sea necesario para que se produzca el escalamiento en el consumo de DRG, podría relacionarse a desórdenes en el nivel de ansiedad de los animales, lo que justamente podría llevar al aumento en el consumo de alimentos. En este sentido algunos estudios han mostrado que la administración de ghrelina en roedores aumenta la inmovilidad en el test de 123
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