UNIVERSIDAD COMPLUTENSE DE MADRID FACULTAD DE ...

1. INTRODUCCIÓN
1.5.5 Papel de los radicales libres del oxígeno en situaciones de isquemia reperfusión
Desde que en 1980 se implicó a los RLO como agentes causantes de lesiones
tisulares responsables de la mortalidad de los individuos, han sido numerosos los
trabajos desarrollados para conocer el funcionamiento bioquímico y fisiológico de estas
moléculas de alta inestabilidad. Las lesiones producidas por la isquemia se agravan
durante la revascularización, precisamente por la acción destructora de los RL.
En condiciones fisiológicas normal, el 2 %-3 % del oxigeno es metabolizado en las
células con producción de RL del mismo, que son convenientemente metabolizados por
los sistemas de detoxificación celular (superóxido-dismutasa, catalasas, peroxidasas etc.>.
En los casos de isquemia aguda seguida de revascuiarización, tendria lugar una
gran producción de RLO y de otros tipos, seguramente acompañada de una disminución de
los mecanismos de detoxificación fisiológicos que serían responsables, al menos, en parte
de las lesiones atribuidas hasta ahora a la isquemia. 76
La lesión que se produce durante la isquemia-reperfusión se origina por la
producción de metabolitos reactivos del oxigeno, tales como el anión superóxido, el ácido
hipocloroso (CIOH) y el peróxido de hidrógeno (H 8’ El primer paso es la deplecc~on
de ATP que es degradado a hipoxantina. (Fig 1). En20j. condiciones normales, la hipoxantina
es oxidada por la enzima xantina deshidrogenasa, para dar lugar a xantina, utilizando el
dinucleótido de nicotinamida adenina (NAD) en una reacción en que el NAD es
convertido en NADH. Sin embargo, durante la isquemia, la xantina deshidrogenasa, que
suble estar presente en grandes cantidades, es convertida en xantina oxidasa. Esta
conversión enzimática cumple un papel clave en la hipótesis de la lesión de la reperfusión
mediada por los radicales de oxigeno. Recientemente se ha demostrado que la xantina
oxidasa en el ser humano, se forma en tiempos de isquemia de una hora en el músculo
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esquelético, cuando se pone un torniquete.
Otro hecho importante durante la isquemia es que se almacenan grandes cantidades
de hipoxantina en los tejidos. Esta acumulación se produce por dos circunstancias:
- no hay xantina deshidrogenasa
- la xantina oxidasa utiliza oxígeno como substrato, en vez de NAD para metabolizar
la hipoxantina a xantina, pero como no hay oxigeno disponible por la isquemia,
esa reacción no es posible de realizar dando lugar a un aumento de hipoxantina.
Las concentraciones elevadas de xantina oxidasa y de hipoxantina, no tienen un
efecto desfavorable sobre los organismos, hasta que se produce la repermeabilización.
Cuando se reintroduce el oxígeno con la reperfiisión, la xantina oxidasa convierte la
hipoxantina en xantina, generando gran cantidad de anión superóxido, el cual genera una
cascada de reacciones que liberan H
202 y otros metabolitos de oxigeno en el interior de las
células endoteliales. El radical hidroxilo (OH) puede ser producido por la reacción del
superóxido y el H202 en presencia de iones Fe’> ó Cu’> (reacción de Haber-Weiss) 6 de
H202 sólo en presencia de Fe’> (reacción de Fenton).
Tras la activación de los neutrófilos, la mieloperoxidasa (MPO) que contienen
produce ClOH. No se conocen bien los procesos concretos que enlazan la xantina oxidasa
y los metabolitos reactivos del oxigeno con la actividad quimiotáxica. También, es poco
conocida la naturaleza exacta de los agentes quimiotáxicos que operan en las distintas
situaciones de isquemia, si bien los productos del ácido araquidónico y los fragmentos del
complemento, 30 desempeñan Al poco tiempo un papel de lafundamental, reperfusión del sobre tejido todoisquémico, los últimos, losenproductos la isquemia de
miocárclica.’ degradación del ácido araquidónico se encuentran en concentraciones elevadas en el
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