Freie Vorträge und Poster - Jahrestagung DDG 2012

zeigten die Träger des mit erhöhtem Blutzucker assoziierten Allels der
SNPs im ADCY5- und MADD- Gen eine verminderte Konversion von Proinsulin
zu Insulin (p = 0,002 und p = 0,0001). GLIS 3 zeigte eine nominale
Assoziation sowohl mit Konversion von Proinsulin zu Insulin (p = 0,01)
als auch mit der Insulinsekretion (p = 0,008). Die Risikoallele in DGKB
und PROX1 waren ebenfalls nominal mit einer verminderten Insulinsekretion
assoziiert. Das Risikoallel in PROX1 waren außerdem nominal
mit Insulinsensitivität assoziiert. Diskussion: Die Mechanismen, die
bei bestimmter genetischer Variation zu einem erhöhten Nüchternblutzucker
führen, betreffen sowohl die Insulinreifung als auch die Insulinsekretion,
jedoch nicht die Insulinresistenz.
P125
Genetik des Typ 1 Diabetes Mellitus
Blagieva R 1 , Böhm BO 1 , Merger S 1
1 Uniklinik Ulm, Innere Medizin I, Ulm, Germany
Fragestellung: Hat die Genetik des Typ 1-Diabetes mellitus (T1D) einen
Einfluss auf das Manifestationsalter? Methodik: Wir untersuchten Patienten
mit einem primär insulinpflichtigen Diabetes und Autoimmun-
Phänomenen im Vergleich mit einer gesunden Kontrollgruppe. Bei der
Typisierung von HLA-A und HLA-B benutzen wir die Methode Reverse
SSO (Sequenz Specific Oligonucleotides) Line-blot- Test und für die Typisierung
von HLA-DRB1 und HLA-DQB1 wendeten wir Reverse SSO
(Sequenz Specific Oligonucleotides) Dot-blot-Test an. Ergebnisse: Unser
Studienkollektiv besteht aus 607 Patienten; davon 60,3% Männer und
39,7% Frauen. In der Kontrollgruppe sind 909 Probanden: 71,1% davon
Männer und 28,9% Frauen. Median des Manifestationsalters im unseren
Patientenkollektiv beträgt 28 Jahre. Das Diabetes Manifestationsalter ist
in folgenden Gruppen aufgeteilt und prozentual ausgerechnet: 0 – 12
Jahre (9,7%), 13 – 20 Jahre (21,4%), 21 – 30 Jahre (25,9%), 31 – 40 Jahre
(22,1%), 41 – 50 Jahre (13,2%), 51 – 69 Jahre (7,7%). Die homozygoten
Genotypen bei männlichen Patienten sind wie folgend aufgelistet:
DRB1 – 16,9%, DQA1 – 26,8%, DQB1 – 26%. Die homozygoten Genotypen
bei weiblichen Patienten zeigen Unterschiede: DRB1 – 14,1%, DQA1
– 19,5%, DQB1 – 22,8%. Die Diabetesmanifestation bei homozygoten Genotypen
ist in 3 Gruppen aufgegliedert: 12,2% früh (0 – 20 Jahre), 15,1%
mittel (21 – 40 Jahre), 22,8% spät (41 – 69 Jahre). Die Diabetesmanifestation
bei heterozygoten Genotypen weist die Aufteilung auf: 87,7% früh
(0 – 20 Jahre), 84, 9% mittel (21 – 40 Jahre), 77,2% spät (41 – 69 Jahre). Im
Betracht auf Diabetesmanifestation und DR3- Allelfrequenz zeichnet
sich die folgende Verteilung ab: 25,1% früh (0 – 20 Jahre), 21,5% mittel
(21 – 40 Jahre), 18,5% spät (41 – 69 Jahre). Im Zusammenschau Diabetesmanifestation
und DR4- Allelfrequenz ist ebenso eine Tendenz erkennbar:
38,4% früh (0 – 20 Jahre, 32,5% mittel (21 – 40 Jahre), 30,7% spät
(41 – 69 Jahre). Schlussfolgerungen: Unter den männlichen Diabetikern
ist ein häufigeres Vorkommen von homozygoten Genotypen auffallend.
Die Heterozygotie im Patientenkollektiv ist mit einem früheren Manifestationsalter
(< 30LJ) assoziiert im Gegensatz zu der Homozygotie im
Patientenkollektiv, die ein späteres Manifestationsalter (> 30 LJ) darstellt.
Die T1D Patienten weisen überwiegend heterozygote Genotypen
auf. Die DR3/DR4 Positivität nimmt stark in Abhängigkeit vom Manifestationsalter
ab. Es ist daraus zu schließen, dass besonders die Kombination
aus DR3 und DR4 das Ausmaß und die Dynamik des Autoimmunprozesses
beeinflussen kann.
P126
GCK-MODY (MODY Typ 2) verursacht durch eine
neue p.Phe330Ser Mutation
Warncke K 1 , Hermanns S 1 , Eder G 1 , Engelsberger I 1 ,
Burdach S 1 , Ziegler AG 1 , Lohse P 2 , Bonfig W 1
1
Kinderpoliklinik des Klinikums rechst der Isar, Pädiatrische
Endokrinologie & Diabetologie, München, Germany;
2
Klinikum Großhadern LMU, Klinische Chemie, München,
Germany
Der MODY-Diabetes gehört zu den mongenetischen Diabetesformen.
Der GCK-MODY (MODY Typ 2) stellt nach dem HNF1a-MODY (MODY
Typ 3) die zweithäufigste MODY-Form dar und wird autosomal-dominant
vererbt. Es liegt eine Mutation im GCK-Gen zu Grunde. Wir berichten
über eine neue Mutation im GCK-Gen, die zum klinischen Phänotyp
des GCK-MODY (MODY Typ 2) führt. Fallbericht: Eine 17-Jährige wurde
zur Abklärung rezidivierender Präsynkopen stationär eingewiesen. Im
Rahmen eines Blutzuckertagesprofils fielen leicht erhöhte Glukosewerte
auf (120 – 180 mg/dl), das Hämoglobin A1c betrug 6,5% und im oralen
Glukosetoleranztest betrug die Nüchternglukose 117 mg/dl und der
Zweistundenwert 263 mg/dl bei einem Insulinspiegel von 3,6 mU/ml im
Nüchternzustand und 66,1 mU/ml nach zwei Stunden. Die Indexpatientin
46. Jahrestagung der Deutschen Diabetes-Gesellschaft | 1. – 4. Juni 2011, Leipzig
war nicht adipös (BMI 24,3 kg/m 2 ) und es lag eine positive Familienanamnese
bei der Großmutter, dem Vater und dem Bruder der Patientin
vor. Die Patientin berichtete, dass bereits vor mehreren Jahren eine milde
Hyperglykämie bei ihr diagnostiziert worden sei, jedoch ohne weitere
therapeutische oder diagnostische Konsequenz. Ergebnisse: Aufgrund
der eindeutigen Anamnese und Symptomatik wurde eine molekulargenetsiche
Untersuchung des GCK-Gens veranlasst. Es stellte sich heraus,
dass die Patientin eine heterozygote Trägerin einer Phenylalanin330
(TTC) ? Serin (TCC)-Substitution (F330S) ist, die von Exon 8 des GCK-
Gens kodiert wird. Diese Aminosäuresubstitution ist als Ursache eines
GCK-MODY bisher noch nicht in der Literatur beschrieben. Dieselbe
Mutation konnte auch bei der Großmutter, dem Vater und dem Bruder
der Patientin nachgewiesen werden. Die Großmutter und der Vater befanden
sich bereits in diabetologischer Betreuung, allerdings unter der
Diagnose eines Typ 2 Diabetes mellitus und nicht eines GCK-MODY
(MODY Typ 2). Schlussfolgerung: Aufgrund der eindeutigen klinischen
Symptomatik bei den Betroffenen und aufgrund des Vererbungsmodus
schlussfolgern wir, dass es sich bei dem neu beschriebenen Aminosäureaustausch
im GCK-Gen um eine pathogene Mutation handelt und nicht
um einen Polymorphismus ohne Auswirkungen auf die Proteinfunktion.
P127
Maturity-onset Diabetes of the Young (MODY):
molekulargenetische und klinische
Klassifizierung von 156 Patienten mit Diabetes
mellitus zur verbesserten therapeutischen
Entscheidungsfindung
Fees S 1 , Wildhardt G 1 , Driesel AJ 2 , Steinberger D 1
1 bio.logis Zentrum für Humangenetik, Molekulargenetik,
Frankfurt am Main, Germany; 2 Goethe-Universität, Institut
für Molekulare Biowissenschaften, Frankfurt am Main,
Germany
Fragestellung: Verbesserte Stratifizierung von Patienten mit Diabetes
mellitus mittels molekulargenetischer Analyse zum Nachweis von
MODY. Maturity Onset Diabetes of the Young (MODY) ist eine erbliche
Form des Diabetes mellitus (DM), der durch einen autosomal dominanten
Erbgang und ein meist frühes Erkrankungsalter (< 25 Jahre) gekennzeichnet
ist. Etwa 5% aller Diabetes-Fälle sind den MODY-Formen zuzuordnen.
Es werden Mutationen in derzeit 11 bekannten Genen mit
MODY assoziiert. Mutationen in 5 dieser Gene (MODY 1 – 5) erklären
nahezu 90% aller MODY-Fälle. Methodik: Molekulargenetische Analyse
der Gene HNF1a, GCK, HNF4a, HNF1b und PDX1. Insgesamt wurden Proben
von 156 Patienten durch Exon-spezifische Amplifikation (inklusive
Exon/Intron-Übergänge) mittels PCR und anschließender direkter Sequenzierung
analysiert. Zusätzlich wurde zum Nachweis bzw. Ausschluss
von Deletionen und Duplikationen eine Multiplex ligation-dependent
probe amplification (MLPA) durchgeführt. Die Untersuchungen erfolgten
als Stufendiagnostik. Ergebnisse: Die molekulargenetischen
Analysen ergaben für 41 Personen (26,3%) Mutationen in den untersuchten
MODY-Genen. Die nachgewiesenen Mutationen waren wie folgt
auf die Gene verteilt: 4 (9,75%) in HNF4a (MODY1), 17 (41,45%) in GCK
(MODY2), 15 (36,6%) in HNF1a (MODY3), 4 (9,75%) in PDX1 (MODY4)
und 1 (2,4%) in HNF1b (MODY5). Bei etwa 50% (19) der nachgewiesenen
Veränderungen handelt es sich um bisher nicht publizierte Mutationen.
Diskussion: Die meisten der von uns durch molekulare Analysen als
Patienten mit MODY diagnostizierten Betroffenen waren ursprünglich
als Typ 1 oder Typ 2 Diabetes-Patienten diagnostiziert. Die Diskrepanz
zwischen klinischer und molekularer Diagnose kann eine nicht adäquate
Behandlung zur Folge haben, die Einfluss auf die individuelle Prognose
der Patienten hat. Eine eindeutige molekulare Diagnosestellung eines
MODY führt in über 80% der Fälle zu einer Therapieumstellung. Ein
Entscheidungsalgorithmus, der sich auf bekannte klinische und molekulargenetische
Befunde stützt, ist somit eine wichtige Voraussetzung für
die optimale Therapie von MODY-Patienten.
P128
Diabetes infolge ABCC8/SUR1 Gen-Mutation:
effektive Therapie mit Glimepirid
Karges B 1,2 , Schnur D 2 , Ellard S 3 , Kentrup H 2 , Karges W 1
1 RWTH Aachen, Sektion Endokrinologie und Diabetologie,
Aachen, Germany; 2 Bethlehem Krankenhaus RWTH Aachen,
Klinik für Kinder- und Jugendmedizin, Stolberg, Germany;
3 Royal Devon & Exeter NHS Hospital, Peninsula Medical
School, Department of Molecular Genetics, Exeter, Germany
Fragestellung: Aktivierende Mutationen im K(ATP) Kanal der ß-Zelle
des Pankreas sind Ursache eines transienten neonatalen Diabetes (TND)
& Korrekturexemplar: Veröffentlichung (auch online), Vervielfältigung oder Weitergabe nicht erlaubt! &
Diabetologie & Stoffwechsel 2011; 6: S1–S103
S47