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S66 46. Jahrestagung der Deutschen Diabetes-Gesellschaft | 1. – 4. Juni 2011, Leipzig P181 Mesenchymale Stromazellen aus dem Knochenmark (MSC) reduzieren Streptozotozin (STZ)-induzierte Schädigung von Insulin produzierenden ß-Zellen durch humorale Faktoren in vitro Feilen PJ 1 , Päth G 1 , Pilz I 1 , Jacob M 1 , Jäger C 1 , Alt M 1 , Seufert J 1 1 Uniklinik Freiburg, Innere Medizin II, Endokrinologie & Diabetologie, Freiburg, Germany Fragestellung: MSC migrieren in entzündete Gewebe und verringern bei systemischer Injektion den ß-Zellverlust in STZ-diabetischen Mäusen. Der molekularen Mechanismen dieser MSC-vermittelten ß-Zellprotektiven Wirkung sind noch ungeklärt. Die Aufklärung wird durch die große Heterogenität primärer MSC Populationen erschwert. In Vorarbeiten konnten wir zeigen, dass STZ-geschädigte ß-Zellen über humorale Faktoren Migration in primären MSC und der definierten, humanen Telomerase-immortalisierten MSC-Linie hMSC-TERT induzieren. Um die zelluläre Kommunikation zwischen MSC und ß-Zellen weiter zu charakterisieren, untersuchen wir hier die Auswirkung kokultivierter MSC auf die Viabilität und Insulinfunktion von ß-Zellen nach Langzeitkultur und Schädigung durch STZ. Methodik: INS-1E Ratteninsulinomzellen und primäre Ratten-Inseln wurden mit hMSC-TERT bzw. primären syngenen plastikadhärenten Ratten-MSC (Passagen 3 – 4) kokultiviert. MSC wurden dabei in Kulturinserts mit 0,4 mm Poren ausgesät. In Vorarbeiten wurden 0,66 mM und 1 mM STZ als 24 h-LD 50 in INS-1E bzw. primären Ratten-Inseln bestimmt. Kokultivierte ß-Zellen wurden mit allein kultivierten ß-Zellen verglichen. Ergebnisse: Es ist bekannt, dass primäre Inseln bereits nach kurzer Zeit in Kultur rapide degradieren. Die Kokultur mit primären MSC mit Ratten-Inseln resultiert in einer substanziell reduzierter Zahl nekrotischer Zellen nach 8 Tagen in Kultur. In Folge weisen die kokultivierten Inseln an Tag 8 eine signifikant erhöhte Insulinfunktion auf. Ebenso ist nach 24 h diabetogenem Stress durch 0,66 mM STZ die Viabilität kokultivierter Inseln signifikant erhöht. Um das hMSC-TERT in vitro-Modell weiter zu charakterisieren wurden analoge Experimente mit INS-1E durchgeführt. Kokultivierte INS-1E zeigen eine singifikante Erhöhung der Viabilität nach 24 h mit 0,33, 0,66 und 1 mM STZ. Weiterhin zeigen initiale Daten, dass die Viabilität kokulivierter INS-1E auch nach 24 h Inkubation mit einem Mix der proinflammatorischen Zytokine TNF-a, IL-1ß und Interferon-g (je 20 ng/ml) signifikant erhöht ist. Schlussfolgerung: Humorale Faktoren aus MSC vermitteln ß-Zell-Protektion unter zellulärem Stress. hMSC-TERT sind hinsichtlich ihrer protektiven Eigenschaften mit primären MSC vergleichbar und sind darum ein geeignetes in vitro-Modell zur Untersuchung humoraler Interaktionen zwischen MSC und ß-Zellen. Gefördert durch BMBF KKNDm, FK 01GI0812 P182 Bedeutung der Phosphorylierung von Ser-298 und Ser-302 für die Aktivität der Beta-Zellapoptose induzierenden Dual leucine zipper kinase (DLK) Babeikelishomi R 1 , Klimpel C 1 , Blume R 1 , Schmidt S 1 , Oetjen E 1 1 Universitätsmedizin Göttingen, Pharmakologie, Göttingen, Germany Fragestellung: Die dual leucine zipper kinase DLK kann durch Induktion von Beta-Zellapoptose und Hemmung der Insulingentranskription zu der Entwicklung von Diabetes mellitus beitragen. Die Regulation der DLK in Beta-Zellen ist noch unklar. Es wird angenommen, dass DLK homodimerisiert und autophosphoryliert. Es ist unklar, welche Aminosäuren autophosphoryliert werden. In der verwandten Kinase MLK3 wurden Thr-277 und Ser-281 als Autophosphorylierungsstellen identifiziert. Diese Aminosäuren entsprechen Ser-298 und Ser-302 innerhalb der DLK. Die Bedeutung dieser Aminosäuren für die Aktivität der DLK wurde untersucht. Methodik: Transiente Transfektionen mit Reportergenassays und Immunoblotanalysen in der Beta-Zelllinie HIT wurden eingesetzt. Ergebnisse: Im Gegensatz zu überexprimierter DLK Wildtyp oder einer Ser-298-Ala Mutante migrierten die Ser-302-Ala – und die Doppelmutante schneller in einem Immunoblot. Diese deutet auf eine verminderte Phosphorylierung beider Mutanten hin. Die Überexpression dieser Mutanten verminderte die Phosphorylierung der DLK untergeordneten Kinase JNK zu 30 and 50% verglichen mit DLK Wildtyp. Weder die Ser-302-Ala noch die DLK Mutante hemmten die transkriptionelle Aktivität vermittelt durch den Beta-Zellprotektiven Transkriptionsfaktor CREB oder seinen Koaktivator CBP. Behandlung der Beta-Zellen mit dem proinflammatorischen Zytokin TNFalpha reduzierte die Menge an überexprimierter DLK Wildtyp aber nicht an DLK Ser-302-Mutante. Schlussfolgerungen: Unsere Ergebnisse zeigen, dass die Mutation von Ser-302 zu Ala innerhalb der katalytischen Domäne von DLK die Phosphorylierung von JNK und die Hemmung der CREB-abhängigen Gentranskription verhindert. Die Verhinderung der Phosphorylierung von DLK am Ser-302 könnte ihre katalytische Aktivität hemmen. Angesichts der Beta-Zell schädigenden Wirkung von DLK könnte das Ser-302 ein neues Arzneimittelziel für die Therapie des Diabetes darstellen. P183 Dietary fibres reduce diabetes prevalence in NZO mice independently of obesity development Kaiser D 1 , Scherneck S 1 , Becker N 2 , Mabrok HBH 2 , Loh G 2 , Schürmann A 1 , Joost HG 3 , Wiedmer P 1 1 Deutsches Institut für Ernährungsforschung Potsdam- Rehbrücke, Experimentelle Diabetologie, Nuthetal, Germany; 2 Deutsches Institut für Ernährungsforschung Potsdam-Rehbrücke, Gastrointestinale Mikrobiologie, Nuthetal, Germany; 3 Deutsches Institut für Ernährungsforschung Potsdam-Rehbrücke, Pharmakologie, Nuthetal, Germany Introduction: Epidemiological studies provide evidence for a correlation between an increased intake of fibre-rich whole-grain cereals and a reduced diabetes risk. The underlying mechanism is unknown. The aim of this study was to identify possible mechanisms of action by feeding diets enriched with different fibre types, e. g. soluble and insoluble fibres. New Zealand Obese (NZO) mice, which develop obesitydependent diabetes with beta-cell failure, were used as a polygenic type 2 diabetes model. Methods: Up to 16 weeks of age, male NZO mice were fed with high-fat diets (15% fat w/w) containing different amounts and types of fibre: Control diet (5% wheat-cellulose w/w) and 3 experimental diets containing 10% (w/w) fibre, either as wheat-cellulose, resistant starch, or beta-glucan. Body weight/composition, food intake and blood glucose were measured regularly. The fermentation rate was estimated by measuring the amount of short-chain fatty acids (SCFA) in caecal content and faeces. Glucose excursions following a meal (week 6) and oral glucose tolerance (week 8) were assessed. Results: Both the control diet and the fibre-enriched diets caused robust weight gain, whereas the beta-glucan group showed a diminished weight in comparison to the control group (46.6 € 0.7 g vs. 51.2 € 1.0 g, p < 0.001, week 9). This could be due to the reduced metabolised energy of the beta-glucan diet in comparison to the control diet (3.0 kJ/g lean mass/d vs. 3.6 kJ/g lean mass/d, p < 0.01). Increased production of SCFA by caecal fermentation was verified for the diets containing fermentable fibres (resistant starch and beta-glucan) compared to cellulose containing diets. All fibre-enriched diets significantly reduced the prevalence of diabetes (32 – 39% vs. 70% control diet; week 14). Glucose excursions after a meal of the fibre-enriched diets were not significantly different between control, cellulose and resistant-starch diets, but were lower in the beta-glucan group. However, the corresponding insulin response was significantly lower for the cellulose diet (15 min insulin values control = 4.5 € 0.6 mg/ l vs. cellulose = 2.8 € 0.4 mg/l; p < 0.05) but unchanged for all other diets. An oral glucose tolerance test did not reveal differences in glucose and corresponding insulin response between the groups. Conclusion: Increasing fibre content from 5% to 10% reduces diabetes prevalence in NZO mice independent of obesity development, fibre fermentation and postprandial glucose and insulin response. These data are consistent with the hypothesis of an anti-diabetogenic effect of all fibre types possibly resulting from the mechanical impact of fibres on gastrointestinal filling. In addition, fibre-specific effects on insulin sensitivity and insulin secretion might contribute to the anti-diabetogenic action. & Korrekturexemplar: Veröffentlichung (auch online), Vervielfältigung oder Weitergabe nicht erlaubt! & Diabetologie & Stoffwechsel 2011; 6: S1–S103
P184 Insulin Resistenz und Zytokinsekretion werden direkt durch den Grad der hepatischen Lipidakkumulation und nicht vom Grad der Adipositas beeinflusst Knebel B 1 , Haas J 2 , Hartwig S 1 , Nitzgen U 1 , Jacob S 1 , Müller- Wieland D 2 , Kotzka J 1 1 Institut für Klinische Biochemie und Pathobiochemie, Deutsches Diabetes Zentrum, Leibnitz Zentrum für Diabetes Forschung an der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf, Düsseldorf, Germany; 2 Institut für Diabetes-Forschung, Abteilung für Allgemeine Innere Medizin, Asklepios Klinik St. Georg, Hamburg, Germany Fragestellung: Häufige schwerwiegende metabolische Erkrankungen wie viscerale Adipositas, Fettstoffwechselstörungen oder Typ 2 Diabetes beeinflussen die hepatische Lipidakkumulation. Letzteres ist mit Insulinresistenz vergesellschaftet und beeinflusst die Leberfunktion sowie das Regenerationspotential der Leber. Adipositas und der physiologische Gegenspieler Lipodystrophie beeinflussen neben der hepatischen Lipidakkumulation zusätzlich die systemische Zytokinsekretion. Allerdings ist die Gewichtung von Adipositas oder hepatischer Lipidakkumulation in der Pathophysiologie noch nicht abschließend geklärt. Methodik: Der systemische Einfluss von Adipositas oder hepatischer Lipidakkumulation auf die Insulinsensitivität und Inflammation wurde in vivo in transgenen Mausmodellen untersucht, die die N-terminale transkriptionsaktive Domäne von SREBP-1c gewebespezifisch in Leber (alb-SREBP-1c) oder Fettgewebe (aP2-SREBP-1c) überexprimierten. Ergebnisse: Alb- SREBP-1c Tiere entwickeln eine massive Adipositas wohingegen aP2-SREBP-1c lipodystroph sind. Beiden Modellen gemeinsam ist die Entwicklung einer Fettleber, allerdings mit genotypspezifischer gradueller hepatischer Lipidakkumulation. Der pathophysiologische Schweregrad von Insulinresistenz und Insulinsensitivität in diesen Tieren war direkt mit dem Grad der hepatischen Lipidakkumulation nicht aber mit dem Grad der Adipositas assoziiert. Zusätzlich zeigen beide Modelle interessanterweise ausschließlich Veränderungen im sezernierten Zytokinmuster, die auf veränderte Regenerationsprozesse, nicht aber auf eine akute systemische Inflammation schließen lassen. Schlussfolgerungen: Die Analyse dieser Mausmodelle erlaubt eine Unterscheidung des pathophysiologischen Einflusses von Adipositas oder hepatischer Lipidakkumulation in der Pathophysiologie von Insulinresistenz und Inflammation. P185 Veränderte Funktionalität von subzellulären Organellen in der Leber im Kontext mit dem Metabolischen Syndrom Knebel B 1 ,HaasJ 2 , Lehr S 1 , Jacob S 1 , Nitzgen U 1 , Müller- Wieland D 2 , Kotzka J 1 1 Institut für Klinische Biochemie und Pathobiochemie, Deutsches Diabetes Zentrum, Leibnitz Zentrum für Diabetes Forschung an der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf, Düsseldorf, Germany; 2 Institut für Diabetes-Forschung, Abteilung für Allgemeine Innere Medizin, Asklepios Klinik St. Georg, Hamburg, Germany Fragestellung: Der Begriff „metabolisches Syndrom“ subsummiert das geclusterte Auftreten von kardiovaskulären Risikofaktoren wie Hypertonie, Typ 2 Diabetes, Dyslipidämie, Adipositas und hepatischer Lipidakkumulation. Der primäre Anteil der verschiedenen Aspekte am metabolischen Syndrom, insbesondere die Rolle der Insulinresistenz und der Lipidstoffwechselstörungen sind noch immer Gegenstand der Diskussion. Eine Hauptursache für eine Lipidstoffwechselstörung kann ein verminderter Fettsäureabbau sein, bedingt durch verminderte Funktion von zellulären Organellen, die die Energiehomöostase kontrollieren. Methodik: Um die molekularen Mechanismen des Lipidmetabolismus und der Lipidakkumulation in der Pathologie des metabolischen Syndroms zu untersuchen, haben wir das New Zealand Obese (NZO) Mausmodell gewählt. Dieses polygene Modell prägt ein kombiniertes Syndrom mit Adipositas, Insulinresistenz, Triglyzeridämie und Hypercholesterinämie analog des humanen metabolischen Syndroms aus. Die Analyse der Serumlipidparameter und von FFA in Serum in Kombination mit arraybasierten Genexpressionsstudien, Proteomanalysen von Mitochondrien und Peroxisomen mittels 2D-DIGE und Massenspektrometrie wurde bei 16 Wochen alten männlichen Mäusen durchgeführt. Ergebnisse: Die Genexpressionsanalysen wiesen eine veränderte Expression von Genen auf, die für mitochondriale und peroxisomale Proteine u. a. im Bereich der ß-Oxidation kodieren. Diese Befunde wurden durch die Lipidprofile gestützt. Diese Befunde wurden durch die Proteomanalysen un- 46. Jahrestagung der Deutschen Diabetes-Gesellschaft | 1. – 4. Juni 2011, Leipzig terstützt, wobei die differentielle Proteinabundanz im mitochondrialen, interessanterweise aber insbesondere im peroxisomalen Proteom der NZO Mäuse gestört war. Schlussfolgerungen: Die Untersuchungen stellen nicht nur die Rolle der Mitochondrien in der Kontrolle der zellulären Energiehomöostase und deren Veränderungen im Metabolischen Syndrom dar, sondern lenken den Fokus auch auf die Rolle der Peroxisomen. P186 Milchfett führt im Mausmodell zur Entstehung einer cerebralen Insulinresistenz Sartorius T 1 , Janessa A 1 , Machann J 2 , Schick F 2 , Häring HU 1 , Hennige AM 1 1 Universität Tübingen, Medizinische Klinik, Endokrinologie und Diabetologie, Angiologie, Nephrologie und Klinische Chemie, Tübingen, Germany; 2 Universität Tübingen, Experimentelle Radiologie, Diagnostische und interventionelle Radiologie, Tübingen, Germany Fragestellung: Eine reduzierte Insulinwirkung im Gehirn, welche zur Pathogenese von Adipositas und Glukoseintoleranz beiträgt, ist sowohl beim Menschen als auch im Tiermodell Gegenstand aktueller Diskussionen. Bekannt ist, dass insbesondere erhöhte Spiegel an gesättigten Fettsäuren bei Menschen mit Übergewicht und peripherer Insulinresistenz assoziiert sind. Ob durch eine gesteigerte Zufuhr von gesättigten Fettsäuren auch die Insulinwirkung im Gehirn beeinflusst wird, ist Gegenstand der aktuellen Studie. Bei C 57Bl/6-Mäusen wurden die Auswirkungen einer mit Milchfett bzw. Rapsöl angereicherten Diät auf die Entstehung einer Insulinresistenz im Gehirn in vivo untersucht. Methodik: Dazu wurden C 57Bl/6-Mäuse über einen Zeitraum von 8 Wochen mit entsprechenden Diäten gefüttert und die Auswirkungen auf den Glukosestoffwechsel, die Insulinsensitivität, Fettverteilung, kortikale Aktivität und das Bewegungsverhalten untersucht. Mittels Radiotelemetrie wurden bei diesen Tieren sowohl elektrocorticographisch (ECoG) die Gehirnströme als auch die lokomotorische Aktivität als Verhaltensparameter basal und nach intracerebroventrikulärer (icv) Insulinapplikation in vivo analysiert. Zudem wurde bei diesen Tieren die Fettverteilung mittels MRI bestimmt. Ergebnisse: Die mit Milchfett gefütterten Mäuse wiesen neben einer signifikanten Zunahme der Energieaufnahme eine verschlechterte Glukosetoleranz und Insulinsensitivität auf, was mit erhöhten Konzentrationen an Nüchternglukose und -insulin im Vergleich zur Kontrollgruppe einherging. Weiterhin zeigten MRI-Untersuchungen bei beiden Fettdiät-Gruppen eine Zunahme der Körpermasse, welche vor allem in der Milchfett-Gruppe auf eine Zunahme der Gesamtfettmasse bzw. des viszeralen Fetts zurückzuführen war. Radiotelemetrische Messungen verdeutlichten, dass die mit Milchfett gefütterten Tiere in der nachtaktiven Phase sowohl eine signifikant verminderte lokomotorische als auch basale kortikale Aktivität aufwiesen. Im Gegensatz dazu konnte bei Tieren der Rapsöl-Gruppe nur eine geringe Verminderung der kortikalen als auch lokomotorischen Aktivität gemessen werden. Eine Insulinappikation icv verdeutlichte, dass die Insulinsensitivität bei den Kontrolltieren und den mit Rapsöl gefütterten Tieren erhalten bleibt, wohingegen die mit Milchfett gefütterten Mäuse eine niedrigere Aktivierung der Lokomotorik zeigten. Darüber hinaus wiesen die Tiere der Milchfett-Gruppe eine deutliche Einschränkung der insulin-abhängigen kortikalen Aktivität auf. Schlussfolgerung: Unsere Daten zeigen, dass Mäuse, die eine mit Milchfett angereicherte Diät bekamen, eine verschlechterte Insulinwirkung im Gehirn zeigen. Dies führt zu einer verminderten kortikalen Aktivität und wirkt sich hemmend auf das Bewegungsverhalten aus. Dies legt den Schluss nahe, dass eine erhöhte Aufnahme von gesättigten Fettsäuren mit der Nahrung die Entstehung einer Insulinresistenz im Gehirn fördert und den Glukosemetabolismus und das Verhalten negativ beeinflusst. P187 Wirkung von Antidiabetika auf Proliferation und Migration von humanen koronaren Glattmuskelzellen Hinze AV 1,2 , Harst A 1 , Mayer P 1 , Kügelgen I von 2 1 Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Bonn, Germany; 2 Universität Bonn, Pharmakologie und Toxikologie, Bonn, Germany Fragestellung: Arteriosklerose ist die klinisch bedeutsamste Folge des metabolischen Syndroms und ist für kardiovaskuläre Erkrankungen wie Myokardinfarkt und peripheren Gefäßverschluss verantwortlich. Orale Antidiabetika wie Glitazone stehen im Verdacht, die Inzidenz kardiovaskulärer Komplikationen zu erhöhen, möglicherweise über eine Beschleunigung des arteriosklerotischen Prozesses. Für die Progression & Korrekturexemplar: Veröffentlichung (auch online), Vervielfältigung oder Weitergabe nicht erlaubt! & Diabetologie & Stoffwechsel 2011; 6: S1–S103 S67
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