Freie Vorträge und Poster - Jahrestagung DDG 2012

Freie Vorträge
Freie Vorträge: Neue Diabetes-Technologie, Diagnostik und
Therapie
FV1
Insulindegludec – Ein neues ultralang wirksames
Basalinsulin mit Multihexamerbildung und
geringerer pharmakodynamischer Variabilität als
Insulinglargin bei Typ 1 Diabetes (T1D)
Heise T 1 , Haahr HL 2 , Jonassen I 2
1 Profil Institut für Stoffwechselforschung GmbH, Neuss,
Germany; 2 Novo Nordisk A/S, Copenhagen, Denmark
Fragestellung: Insulindegludec (IDeg) ist ein neues Basalinsulin, das in
Gegenwart von Zn 2+ und Phenol Dihexamere bildet. Mittels Size-Exclusion-Chromatografie
wurde nachgewiesen, dass IDeg bei sinkender Konzentration
der Hilfsstoffe Multihexamer-Komplexe ausbildet, die bei
physiologischem pH löslich sind. In zwei euglykämischen Clamp-Studien
bei Patienten mit Typ 1 Diabetes (T1D) wurden die pharmakodynamischen
(PD) und pharmakokinetischen (PK) Eigenschaften von IDeg
charakterisiert und die Variabilität der Wirkung im Vergleich zu Insulinglargin
(IGlar) untersucht. Methodik: Aufgrund der erwarteten langen
Wirkdauer von IDeg erfolgten alle PK-/PD-Untersuchungen im Steady
State. Bei Studie 1 wurden 12 Patienten mit T1D über 6 Tage mit IDeg
0,4 E/kg q.d. behandelt. Am 6. Behandlungstag wurde ein 24-stündiger
euglykämischer Clampversuch (Blutglucose (BG)-Ziel 5,5 mmol/l, Biostator-Clamp
mit minütlicher Anpassung der Glucoseinfusionsraten
(GIR)) mit häufigen Messungen der IDeg-Serumkonzentrationen (gemessen
mittels ELISA) über 96 Stunden nach Dosierung durchgeführt.
Studie 2 war eine randomisierte, doppelblinde Studie, bei der
54 Patienten mit T1D im Parallelgruppendesign 0,4 E/kg IDeg oder IGlar
q.d. über 12 Tage erhielten. An den Tagen 6, 9 und 12 wurde während
eines 24-stündigen euglykämischer Clampversuchs (BG-Zielwert
5,5 mmol/l) die Variabilität der PK-/PD-Parameter untersucht. Ergebnisse:
Studie 1: IDeg wies im Steady State ein flaches und stabiles PK- und
PD-Profil über 24 Stunden auf. Auch 96 Stunden nach der letzten Injektion
waren noch messbare IDeg-Konzentrationen vorhanden. Studie 2:
Auch in dieser Studie zeigte IDeg eine gleichmäßige metabolische Wirkung
über 24 Stunden, während IGlar in den ersten 12 Stunden eine
stärkere Wirkung aufwies (Ratio AUC-GIR0 –12h/AUC-GIR0 – 24 h 0,50 vs.
0,57, IDeg vs. IGlar). Die intraindividuelle Variabilität von IDeg war bei
allen gemessenen PD-Parametern signifikant geringer als bei IGlar (Gesamtwirkung
(AUC-GIR0 – 24 h), CV 20 vs. 82%, Effekt in den letzten
22 Stunden (AUC-GIR2 –24h), CV 22 vs. 92%, und maximaler Effekt
(GIR max), CV 18 vs. 60%; jeweils p < 0,0001). Die Gesamtwirkung von
IDeg war tendenziell größer als die von IGlar (AUC-GIR0 – 24 h 2618 vs.
1953 mg/kg (geometrischer Mittelwert), Ratio 134%). Schlussfolgerungen:
IDeg hat aufgrund der Bildung löslicher Multihexamere im subkutanen
Depot ein ultralanges Wirkprofil mit einem flachen und stabilen
PK-Verlauf und gleichmäßiger PD-Wirkung. Die Wirkdauer beträgt
mehr als 24 Stunden. Die intraindividuelle Variabilität der Wirkung ist
im Steady State im Vergleich zu IGlar ca. vierfach geringer. Durch diese
Eigenschaften hat IDeg das Potential zu einer hinsichtlich Dosierungszeitpunkt-
und intervall sehr flexiblen Insulintherapie mit einem geringeren
Hypoglykämierisiko als IGlar.
FV2
Insulindegludec – Ein neues ultralang wirksames
Basalinsulin in der Therapie des Typ 1 und Typ 2
Diabetes
Wendisch U 1 , Merker L 2 , Johansen T 3 , Endahl L 3
1 Diabetologische Schwerpunktpraxis, Hamburg, Germany;
2 Diabetes- und Nierenzentrum, Dormagen, Germany; 3 Novo
Nordisk A/S, Copenhagen, Denmark
Fragestellung: Insulindegludec ist ein neues ultralang wirksames Basalinsulin,
dessen Verzögerungsmechanismus auf der Bildung von löslichen
Multihexameren s.c. basiert. Dargestellt werden die Ergebnisse
zweier Studien zur Blutzuckereinstellung und Hypoglykämierate bei Patienten
mit Typ 1 und Typ 2 Diabetes. Methodik: In zwei 16-wöchigen,
randomisierten, treat to target Phase-2-Studien (Zielblutzucker morgens
nüchtern (NüBZ) 72 – 108 mg/dl) wurden 178 Patienten mit Typ 1 Diabetes
bzw. 245 insulinnaive Patienten mit Typ 2 Diabetes eingeschlossen
und Blutzuckerspiegel und Hypoglykämierate unter Insulindegludec
(IDeg) vs. Insulinglargin (IGlar), abends injiziiert, verglichen. Eine hier
ebenfalls getestete alternative Formulierung von IDeg (AF) wurde im
weiteren klinischen Entwicklungsprogramm nicht weiterverfolgt. Die
Basis-Bolus-Studie mit Typ 1 Patienten (T1-Studie; Durchschnittsalter
46. Jahrestagung der Deutschen Diabetes-Gesellschaft | 1. – 4. Juni 2011, Leipzig
45,8 Jahre, HbA 1c 8,4%, NüBZ 178 mg/dl, BMI 26,9 kg/m 2 ) hatte drei Studienarme:
IDeg (n = 59), IDeg AF (n = 60) und IGlar (n = 59). Das Basalinsulin
wurde 1xtäglich gespritzt. Als prandiales Insulin wurde Insulinaspart
verabreicht. Die Studie mit Typ 2 Patienten (T2-Studie; Durchschnittsalter
54,2 Jahre, HbA 1c 8,7%, nüBZ 184 mg/dl, BMI 29,5 kg/m 2 )
hatte vier Studienarme: IDeg 1xtäglich (n = 60), IDeg AF 1xtäglich
(n = 61), IDeg 3x/Woche (n = 62) und IGlar (n = 62). Ergebnisse: Entsprechend
der treat to target Methodik waren die am Studienende erreichten
Blutzuckerwerte in beiden Studien in allen Studienarmen vergleichbar,
ohne statistisch signifikante Unterschiede (HbA1c (%): T1-Studie: IDeg
7,8, IGlar 7,6; T2-Studie: IDeg 1xtäglich 7,4, IDeg 3x/Woche 7,3, IGlar 7,2;
NüBZ (mg/dl): T1-Studie: IDeg 149, IGlar 160; T2-Studie: IDeg 1xtäglich
113, IDeg 3x/Woche 116, IGlar 115). Die Gesamtrate bestätigter Hypoglykämien
(d. h. Plasmaglucose < 56 mg/dl oder Fremdhilfe) lag in der
T1-Studie unter IDeg um 28% niedriger als unter IGlar (Ereignisse pro
Patient/Jahr: 47,9 IDeg vs. 66,2 IGlar, relative Hypoglykämierate 0,72
(95% KI: 0,52; 1:00)) und die Anzahl nächtlicher bestätigter Hypoglykämien
war unter IDeg um 58% niedriger (Ereignisse pro Patient/Jahr: 5,1
IDeg vs. 12,3 IGlar; relative Hypoglykämierate 0,42 (95% KI: 0,25; 0,69)).
In der T2-Studie waren die Hypoglykämieraten erwartungsgemäß geringer
und unterschieden sich nicht statistisch signifikant zwischen den
Therapiearmen (Ereignisse pro Patient/Jahr IDeg 1xtäglich 0,6, IDeg
3x/Woche 2,3, IGlar 1,1). Schlussfolgerungen: IDeg führte bei Patienten
mit Typ 1 Diabetes bei vergleichbarer Blutzuckerkontrolle zu einer deutlichen
Reduktion bestätigter Hypoglykämien vs. IGlar, insbesondere
während der Nacht. Aufgrund des ultralangen Wirkprinzips besteht bei
Typ 2 Diabetikern bei vergleichbarer Blutzuckerkontrolle und Hypoglykämierate
die Möglichkeit einer flexibleren Anwendung, wie z.B. eines
variablen Injektionszeitpunkts.
FV3
Prognose von diabetesbedingten
Folgeerkrankungen anhand von CGM Profilen:
Analyse von Daten der JDRF-Studie mithilfe des
„Glukosepentagon“ Modells
Thomas A 1 , Heinemann L 2
1 Medtronic GmbH, Diabetes, Meerbusch, Germany; 2 Profil
Institut für Stoffwechselforschung GmbH, Neuss, Germany
Fragestellung: Glukoseschwankungen korrelieren mit oxidativem
Stress und haben damit wahrscheinlich eine erhebliche Bedeutung für
die Entwicklung von diabetischen Folgeerkrankungen (DFE). Mit kapillaren
Blutzuckermessungen und dem HbA1c-Wert lässt sich die glykämische
Variabilität (GV) leider nicht beurteilen, wohl aber mit kontinuierlichem
Glukosemonitoring (CGM). Allerdings ist unklar, wie CGM-
Parameter und deren Zusammenhang mit dem HbA1c in Bezug auf die
Entwicklung von DFE zu beurteilen sind. Das Modell des „Glukosepentagons“
ist dazu eine Möglichkeit. Um dieses zu validieren sind langfristige
klinische Studien notwendig. Möglich ist es aber auch bereits
vorhandene Daten diesbezüglich zu bewerten. Ziel der vorliegenden
Untersuchung ist die Bewertung von CGM Daten aus der JDRF Studie,
einer der weltweit umfassendsten Untersuchung zur Anwendung von
CGM als Therapieunterstützung. Methodik: In der randomisierten, kontrollierten
JDRF-Studie über 6 Monate unterstützte CGM die Insulintherapie
von Patienten mit Typ-1-Diabetes. Die Kontrollgruppe wendete
ausschließlich die punktuelle Blutzuckermessung an. Mit dem „Glukosepentagon“
wurden die Daten von 108 Patienten aus der Studie (Träger
des CGM-Systems von Medtronic) analysiert. Dieses „Pentagon“ bilden
vier Parameter aus CGM-Profilen (mittlere Glukose, Standardabweichung,
AUC und Zeit im Bereich > 160 mg/dl) und dem HbA1c. Die fünfeckige
Fläche für den jeweiligen Diabetespatienten wird auf die Werte
stoffwechselgesunder Personen normiert, woraus sich der dimensionslose
Glykämische Risikoparameter (GRP) ergibt. Durch die Einbeziehung
der GV ist er möglicherweise besser mit der Prognose für DFE korreliert
als der HbA1c allein. Für die 108 Patienten wurden aus den CGM-Profilen
zu Beginn und nach 6 Monaten das Glukosepentagon und der GRP
berechnet. Die ¾nderung der GRP wurde mit der ¾nderung des HbA1c
verglichen Ergebnisse: Die durchschnittliche Verbesserung des HbA1c
von 7,4% auf 7,0% (p < 0,001) während der Studie wurde begleitet mit
der Abnahme der mittleren Glukose (163 auf 156 mg/dl, p = 0,012), der
Standardabweichung (61 auf 57 mg/dl, p = 0,002), der AUC > 160 mg/dl
(29,2 auf 23,1 mg/dl x d, p < 0,001) und der Zeit pro Tag > 160 mg/dl (634
auf 576 min, p = 0,027). Das Risiko für DFE war bei Beurteilung über den
GRP mit 18,2% von 3,3 auf 2,7 (p < 0,001) deutlicher verringert als bei
Betrachtung der HbA1c-Senkung allein (Abnahme um 8,6%). Schlussfolgerung:
Mit dem GRP scheint die Prognose für die Entwicklung des
DFE besser beschrieben zu sein als mit dem HbA1c, weil die GV in die
Betrachtung einbezogen ist. Das Glukosepentagon visualisiert dazu die
& Korrekturexemplar: Veröffentlichung (auch online), Vervielfältigung oder Weitergabe nicht erlaubt! &
Diabetologie & Stoffwechsel 2011; 6: S1–S103
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