Freie Vorträge und Poster - Jahrestagung DDG 2012

eine zusätzliche Option vor der Insulintherapie. Mit Unterstützung von
Boehringer Ingelheim GmbH
P215
Pharmakokinetik des DPP-4-Inhibitors Linagliptin
bei chronischer Niereninsuffizienz
Friedrich C 1 , Gräfe-Mody U 1 , Port A 1 , Ring A 1 , Heise T 2 ,
Halabi A 3 , Wörle HJ 1
1 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Biberach,
Germany; 2 Profil Institut für Stoffwechselforschung GmbH,
Neuss, Germany; 3 CRS Clincal Research Services Kiel GmbH,
Kiel, Germany
Fragestellung: Linagliptin ist ein potenter, hochselektiver und vorwiegend
nicht-renal eliminierter DPP-4-Inhibitor im späten Stadium der
Entwicklung zur Therapie des Typ-2-Diabetes Mellitus (T2DM). Zweck
der vorliegenden Studie war die Beurteilung des Einflusses von Nierenfunktionsstörungen
(CKD) verschiedener Grade auf die Linagliptin-Pharmakokinetik
(LPK). Methodik: Die LPK wurde bei Patienten mit verschiedenen
Graden einer CKD (Klassifizierung nach Cockroft-Gault):
leicht (CrCl 51 – 80 ml/min; n = 6), mittelschwer (CrCl 31 – 50 ml/min;
n = 6), schwer (CrCl £ 30 ml/min; n = 6), terminale Niereninsuffizienz
(ESRD, n = 6) vergleichend zu gesunden Probanden (CrCl > 80 ml/min,
n = 6) untersucht. Desweiteren wurde die LPK in T2DM Patienten mit
entweder schwerer CKD (n = 10) oder normaler Nierenfunktion (n = 11)
verglichen. Die Probanden erhielten 5 mg Linagliptin: als Einzeldosis
(Patienten mit schwerer CKD und ESRD); 1x täglich für 7 Tage (gesunde
Probanden sowie Patienten mit leichter oder mittelschwerer CKD); oder
1x täglich für 10 Tage (Patienten mit T2DM). Bestimmt wurden die
Plasma- und Urinkonzentrationen und die Proteinbindung von Linagliptin,
sowie die Hemmung der Enzymaktivität von DPP-4 im Plasma. Primärer
Endpunkt war die Linagliptin-Exposition, entweder im Steady
State oder nach Gabe einer Einzeldosis. Ergebnisse: Im Steady State
waren die Linagliptin-Gesamtexposition (AUC t,ss) und die Maximalkonzentration
(Cmax,ss) bei Probanden mit leichter CKD vergleichbar zur
Kontrollgruppe und zeigten bei Patienten mit mittelschwerer oder
schwerer CKD eine moderate Zunahme um 71 bzw. 42%. Nach Gabe
einer Einzeldosis zeigten alle Patienten unabhängig vom Grad der CKD
eine Zunahme der Gesamtexposition (AUC0 –24) um 30 – 60% im Vergleich
zur jeweiligen Kontrollgruppe. Eine zunehmende Verschlechterung
der Nierenfunktion führte zu keinem Anstieg der terminalen Halbwertszeit.
Die Akkumulationshalbwertszeiten reichten von 14 – 15 h in
den Kontrollgruppen bis zu 18 h bei schwerer CKD. Ein weiterer Beleg
für die untergeordnete Rolle der Niere bei der Elimination von Linagliptin
ist die beobachtete geringfügige Korrelation zwischen der CrCl und
der Steady-State-Exposition oder dem Akkumulationsfaktor. Die renale
Ausscheidung von unverändertem Linagliptin im Steady State betrug in
allen Gruppen < 7% der Dosis. Die Plasmaproteinbindung und die Korrelation
zwischen PK und DPP-4-Hemmung waren nierenfunktionsunabhängig.
Schlussfolgerung: Verminderte Nierenfunktion hatte nur
eine geringe Auswirkung auf die LPK. Selbst bei starker Einschränkung
der Nierenleistung (Patienten mit T2DM und schwerer CKD) stieg die
Exposition von Linagliptin lediglich um 40%. Aufgrund des großen therapeutischen
Fensters von Linagliptin erfordern die geringfügigen Veränderungen
der Exposition keine Dosisanpassung bei T2DM-Patienten
mit Nierenfunktionsstörung. Unterstützt von: Boehringer Ingelheim
Pharma GmbH & Co. KG
P216
Kardiovaskuläre Sicherheit von Liraglutid: eine
gepoolte Auswertung von Liraglutid-Studien der
Phase II und III der klinischen Entwicklung
Jacob S 1 , Marso SP 2 , Moses AC 3 , Zychma MJ 3 , Buse JB 4
1 Praxis für Prävention und Therapie, Villingen-
Schwenningen, Germany; 2 Saint Luke’s Mid America Heart
and Vascular Institute, Kansas City, United States; 3 Novo
Nordisk A/S, Bagsværd, Denmark; 4 University of North
Carolina at Chapel Hill School of Medicine, Chapel Hill,
United States
Fragestellung: Liraglutid ist Analogon des humanen Glucagon-like Peptide-1
(GLP-1) zur Behandlung des Typ 2 Diabetes. Die US-amerikanische
FDA empfiehlt derzeit für neue Antidiabetika eine Auswertung von
bedeutenden unerwünschten kardiovaskulären Ereignissen (MACE). Da
der Zulassungsantrag für Liraglutid bereits vor dieser behördlichen Anforderung
gestellt wurde, war das Ziel dieser Arbeit die Durchführung
einer retrospektiven MACE-Auswertung der Entwicklungsstudien von
Liraglutid. Methodik: Gepoolte Auswertung von Patienten in allen abge-
46. Jahrestagung der Deutschen Diabetes-Gesellschaft | 1. – 4. Juni 2011, Leipzig
schlossenen randomisierten Studien von mittlerer und langfristiger
Dauer plus offenen Verlängerungen aus dem Liraglutid-Entwicklungsprogramm.
Aufgenommen wurden Menschen mit und ohne Typ 2 Diabetes
im Alter von 18 – 80 Jahren, HbA1c 7 – 11% und BMI < 45 kg/m 2 ,
die Liraglutid 0,045 – 3,0 mg/Tag, ein Vergleichspräparat oder Placebo
erhielten. MACE (kardiovaskulärer Tod, Myokardinfarkt oder Schlaganfall)
wurden retrospektiv unter Verwendung der Begriffe des Medical
Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) mit 3 Suchkategorien von
unterschiedlicher Sensitivität (breit, eng und benutzerdefiniert) identifiziert,
die auf der Zahl der Suchbegriffe im Zusammenhang mit MI und
Schlaganfall basierten. MedDRA-Begriffe, die auch von den Prüfärzten
eines Zentrums als schwerwiegende MACE identifiziert wurden, wurden
im Nachhinein von einer unabhängigen Kommission für klinische Ereignisse
beurteilt, die gegenüber der Behandlung verblindet war. Ergebnisse:
In 15 Phase-2- und -3-Studien, in die 6.638 Patienten aufgenommen
wurden (4.257 davon erhielten Liraglutid), wurden bei Anwendung
der breiten, engen und benutzerdefinierten Suchkriterien 44, 43 bzw.
32 schwerwiegende MACE aufgefunden. Nach Beurteilung durch Experten
wurden 39, 39 bzw. 31 schwerwiegende MACE, die nach den breiten,
engen und benutzerdefinierten Kriterien aufgefunden wurden, für MACE
befunden. Die Punktschätzung des Inzidenzquotienten für MACE im Zusammenhang
mit Liraglutid b etrug < 1,0 für jede MedDRA-Recherche.
Schlussfolgerungen: In jeder MACE-Auswertung beliefen sich die
Punktschätzungen für Liraglutid auf < 1,0 und das obere 95% Konfidenzintervall
lag bei < 1,8, eine spezifizierte obere Grenze der FDA-Richtlinien
für neue Antidiabetika. Liraglutid wird prospektiv in LEADER TM , einer
großen, internationalen, randomisierten, kontrollierten kardiovaskulären
Outcome-Studie untersucht.
P217
Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von
Linagliptin bei Patienten mit
Leberfunktionsstörungen
Friedrich C 1 , Gräfe-Mody U 1 , Rose P 1 , Ring A 1 ,
Waldhauser L 1 , Cinca R 2 , Wörle HJ 1
1 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Biberach,
Germany; 2 IFE Human Pharmacology SRL, Timisora,
Romania
Fragestellung: Zweck der vorliegenden Studie war es, die Auswirkung
einer Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik
von Linagliptin, einem oralen hochpotenten DPP-4-Inhibitor mit
einmal täglicher Dosierung (qd) und überwiegend nicht-renaler Elimination,
zu untersuchen. Methodik: In die Studie wurden gesunde Probanden
(n = 8), sowie Patienten mit leichter (n = 8), mittelschwerer
(n = 9) und schwerer (n = 8) Einschränkung der Leberfunktion (Kategorisierung
nach Child Pugh) eingeschlossen. Primäre Endpunkte bei Patienten
mit leichter und mittelschwerer Lebereinschränkung waren steady
state AUC (AUC t,ss) und C max (C max,ss) von Linagliptin im Plasma nach
7 Dosen von 5 mg Linagliptin qd im Vergleich zu gesunden Probanden.
Primäre Endpunkte bei Patienten mit schwerer Lebereinschränkung waren
die AUC über 24 Stunden (AUC0 –24) und Cmax im Vergleich zur
Gruppe mit gesunden Probanden nach Gabe einer Einzeldosis von
5 mg Linagliptin. Ergebnisse: Im Vergleich zu gesunden Probanden
war bei Patienten mit leichter Einschränkung der Leberfunktion die
AUC t,ss von Linagliptin um 25% niedriger (Verhältnis der geometrischen
Mittelwerte [GMR] 75,5%; 90% CI: 61,6%-92,5%) und Cmax,ss um 36%
niedriger (GMR 64,4%; 90% CI: 43,2%-96,0%). Bei Patienten mit mittelschwerer
Einschränkung der Leberfunktion waren die AUCt,ss (GMR
85,5%; 90% CI: 70,2%-104,2%) und C max,ss (GMR 92,3%; 90% CI:
62,8%-135,6%) im Vergleich zur Kontrollgruppe um 14% bzw. 8% geringer.
Bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion war
die AUC0–24 vergleichbar zur Kontrollgruppe (GMR 100,4%; 90% CI:
75,0%-134,3%), während Cmax um 23% niedriger war (GMR 77,0%; 90%
CI: 44,9%-132,3%). Die auf AUC oder Cmax basierenden Akkumulationsfaktoren
und Akkumulationshalbwertszeiten sowie die renale Ausscheidung
von unverändertem Linagliptin (£ 7% der Dosis) waren in allen
Gruppen vergleichbar. Die Hemmung der Enzymaktivität von DPP-4 im
Plasma 24 Stunden nach der letzten Dosis betrug bei den Gruppen mit
gesunden Probanden sowie bei Patienten mit leichter und mittelschwerer
Einschränkung der Leberfunktion 91%, 90% bzw. 89% und in der
Gruppe mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion 84%. Linagliptin
wurde von allen untersuchten Gruppen gut vertragen. Schlussfolgerung:
Diese Ergebnisse zeigen, dass bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen
jeden Grades für Linagliptin keine Dosisanpassung erforderlich
ist. Unterstützt von: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
& Korrekturexemplar: Veröffentlichung (auch online), Vervielfältigung oder Weitergabe nicht erlaubt! &
Diabetologie & Stoffwechsel 2011; 6: S1–S103
S77