Freie Vorträge und Poster - Jahrestagung DDG 2012

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Insulin Resistenz und Zytokinsekretion werden
direkt durch den Grad der hepatischen
Lipidakkumulation und nicht vom Grad der
Adipositas beeinflusst
Knebel B 1 , Haas J 2 , Hartwig S 1 , Nitzgen U 1 , Jacob S 1 , Müller-
Wieland D 2 , Kotzka J 1
1 Institut für Klinische Biochemie und Pathobiochemie,
Deutsches Diabetes Zentrum, Leibnitz Zentrum für Diabetes
Forschung an der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf,
Düsseldorf, Germany; 2 Institut für Diabetes-Forschung,
Abteilung für Allgemeine Innere Medizin, Asklepios Klinik St.
Georg, Hamburg, Germany
Fragestellung: Häufige schwerwiegende metabolische Erkrankungen
wie viscerale Adipositas, Fettstoffwechselstörungen oder Typ 2 Diabetes
beeinflussen die hepatische Lipidakkumulation. Letzteres ist mit Insulinresistenz
vergesellschaftet und beeinflusst die Leberfunktion sowie
das Regenerationspotential der Leber. Adipositas und der physiologische
Gegenspieler Lipodystrophie beeinflussen neben der hepatischen Lipidakkumulation
zusätzlich die systemische Zytokinsekretion. Allerdings
ist die Gewichtung von Adipositas oder hepatischer Lipidakkumulation
in der Pathophysiologie noch nicht abschließend geklärt. Methodik: Der
systemische Einfluss von Adipositas oder hepatischer Lipidakkumulation
auf die Insulinsensitivität und Inflammation wurde in vivo in transgenen
Mausmodellen untersucht, die die N-terminale transkriptionsaktive
Domäne von SREBP-1c gewebespezifisch in Leber (alb-SREBP-1c)
oder Fettgewebe (aP2-SREBP-1c) überexprimierten. Ergebnisse: Alb-
SREBP-1c Tiere entwickeln eine massive Adipositas wohingegen
aP2-SREBP-1c lipodystroph sind. Beiden Modellen gemeinsam ist die
Entwicklung einer Fettleber, allerdings mit genotypspezifischer gradueller
hepatischer Lipidakkumulation. Der pathophysiologische Schweregrad
von Insulinresistenz und Insulinsensitivität in diesen Tieren war
direkt mit dem Grad der hepatischen Lipidakkumulation nicht aber
mit dem Grad der Adipositas assoziiert. Zusätzlich zeigen beide Modelle
interessanterweise ausschließlich Veränderungen im sezernierten Zytokinmuster,
die auf veränderte Regenerationsprozesse, nicht aber auf eine
akute systemische Inflammation schließen lassen. Schlussfolgerungen:
Die Analyse dieser Mausmodelle erlaubt eine Unterscheidung des pathophysiologischen
Einflusses von Adipositas oder hepatischer Lipidakkumulation
in der Pathophysiologie von Insulinresistenz und Inflammation.
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Veränderte Funktionalität von subzellulären
Organellen in der Leber im Kontext mit dem
Metabolischen Syndrom
Knebel B 1 ,HaasJ 2 , Lehr S 1 , Jacob S 1 , Nitzgen U 1 , Müller-
Wieland D 2 , Kotzka J 1
1 Institut für Klinische Biochemie und Pathobiochemie,
Deutsches Diabetes Zentrum, Leibnitz Zentrum für Diabetes
Forschung an der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf,
Düsseldorf, Germany; 2 Institut für Diabetes-Forschung,
Abteilung für Allgemeine Innere Medizin, Asklepios Klinik St.
Georg, Hamburg, Germany
Fragestellung: Der Begriff „metabolisches Syndrom“ subsummiert das
geclusterte Auftreten von kardiovaskulären Risikofaktoren wie Hypertonie,
Typ 2 Diabetes, Dyslipidämie, Adipositas und hepatischer Lipidakkumulation.
Der primäre Anteil der verschiedenen Aspekte am metabolischen
Syndrom, insbesondere die Rolle der Insulinresistenz und der
Lipidstoffwechselstörungen sind noch immer Gegenstand der Diskussion.
Eine Hauptursache für eine Lipidstoffwechselstörung kann ein verminderter
Fettsäureabbau sein, bedingt durch verminderte Funktion von
zellulären Organellen, die die Energiehomöostase kontrollieren. Methodik:
Um die molekularen Mechanismen des Lipidmetabolismus und der
Lipidakkumulation in der Pathologie des metabolischen Syndroms zu
untersuchen, haben wir das New Zealand Obese (NZO) Mausmodell gewählt.
Dieses polygene Modell prägt ein kombiniertes Syndrom mit
Adipositas, Insulinresistenz, Triglyzeridämie und Hypercholesterinämie
analog des humanen metabolischen Syndroms aus. Die Analyse der Serumlipidparameter
und von FFA in Serum in Kombination mit arraybasierten
Genexpressionsstudien, Proteomanalysen von Mitochondrien
und Peroxisomen mittels 2D-DIGE und Massenspektrometrie wurde
bei 16 Wochen alten männlichen Mäusen durchgeführt. Ergebnisse:
Die Genexpressionsanalysen wiesen eine veränderte Expression von Genen
auf, die für mitochondriale und peroxisomale Proteine u. a. im Bereich
der ß-Oxidation kodieren. Diese Befunde wurden durch die Lipidprofile
gestützt. Diese Befunde wurden durch die Proteomanalysen un-
46. Jahrestagung der Deutschen Diabetes-Gesellschaft | 1. – 4. Juni 2011, Leipzig
terstützt, wobei die differentielle Proteinabundanz im mitochondrialen,
interessanterweise aber insbesondere im peroxisomalen Proteom der
NZO Mäuse gestört war. Schlussfolgerungen: Die Untersuchungen stellen
nicht nur die Rolle der Mitochondrien in der Kontrolle der zellulären
Energiehomöostase und deren Veränderungen im Metabolischen Syndrom
dar, sondern lenken den Fokus auch auf die Rolle der Peroxisomen.
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Milchfett führt im Mausmodell zur Entstehung
einer cerebralen Insulinresistenz
Sartorius T 1 , Janessa A 1 , Machann J 2 , Schick F 2 , Häring HU 1 ,
Hennige AM 1
1 Universität Tübingen, Medizinische Klinik, Endokrinologie
und Diabetologie, Angiologie, Nephrologie und Klinische
Chemie, Tübingen, Germany; 2 Universität Tübingen,
Experimentelle Radiologie, Diagnostische und
interventionelle Radiologie, Tübingen, Germany
Fragestellung: Eine reduzierte Insulinwirkung im Gehirn, welche zur
Pathogenese von Adipositas und Glukoseintoleranz beiträgt, ist sowohl
beim Menschen als auch im Tiermodell Gegenstand aktueller Diskussionen.
Bekannt ist, dass insbesondere erhöhte Spiegel an gesättigten Fettsäuren
bei Menschen mit Übergewicht und peripherer Insulinresistenz
assoziiert sind. Ob durch eine gesteigerte Zufuhr von gesättigten Fettsäuren
auch die Insulinwirkung im Gehirn beeinflusst wird, ist Gegenstand
der aktuellen Studie. Bei C 57Bl/6-Mäusen wurden die Auswirkungen
einer mit Milchfett bzw. Rapsöl angereicherten Diät auf die Entstehung
einer Insulinresistenz im Gehirn in vivo untersucht. Methodik:
Dazu wurden C 57Bl/6-Mäuse über einen Zeitraum von 8 Wochen mit
entsprechenden Diäten gefüttert und die Auswirkungen auf den Glukosestoffwechsel,
die Insulinsensitivität, Fettverteilung, kortikale Aktivität
und das Bewegungsverhalten untersucht. Mittels Radiotelemetrie wurden
bei diesen Tieren sowohl elektrocorticographisch (ECoG) die Gehirnströme
als auch die lokomotorische Aktivität als Verhaltensparameter
basal und nach intracerebroventrikulärer (icv) Insulinapplikation in
vivo analysiert. Zudem wurde bei diesen Tieren die Fettverteilung mittels
MRI bestimmt. Ergebnisse: Die mit Milchfett gefütterten Mäuse
wiesen neben einer signifikanten Zunahme der Energieaufnahme eine
verschlechterte Glukosetoleranz und Insulinsensitivität auf, was mit erhöhten
Konzentrationen an Nüchternglukose und -insulin im Vergleich
zur Kontrollgruppe einherging. Weiterhin zeigten MRI-Untersuchungen
bei beiden Fettdiät-Gruppen eine Zunahme der Körpermasse, welche
vor allem in der Milchfett-Gruppe auf eine Zunahme der Gesamtfettmasse
bzw. des viszeralen Fetts zurückzuführen war. Radiotelemetrische
Messungen verdeutlichten, dass die mit Milchfett gefütterten Tiere in
der nachtaktiven Phase sowohl eine signifikant verminderte lokomotorische
als auch basale kortikale Aktivität aufwiesen. Im Gegensatz dazu
konnte bei Tieren der Rapsöl-Gruppe nur eine geringe Verminderung
der kortikalen als auch lokomotorischen Aktivität gemessen werden.
Eine Insulinappikation icv verdeutlichte, dass die Insulinsensitivität bei
den Kontrolltieren und den mit Rapsöl gefütterten Tieren erhalten
bleibt, wohingegen die mit Milchfett gefütterten Mäuse eine niedrigere
Aktivierung der Lokomotorik zeigten. Darüber hinaus wiesen die Tiere
der Milchfett-Gruppe eine deutliche Einschränkung der insulin-abhängigen
kortikalen Aktivität auf. Schlussfolgerung: Unsere Daten zeigen,
dass Mäuse, die eine mit Milchfett angereicherte Diät bekamen, eine
verschlechterte Insulinwirkung im Gehirn zeigen. Dies führt zu einer
verminderten kortikalen Aktivität und wirkt sich hemmend auf das Bewegungsverhalten
aus. Dies legt den Schluss nahe, dass eine erhöhte
Aufnahme von gesättigten Fettsäuren mit der Nahrung die Entstehung
einer Insulinresistenz im Gehirn fördert und den Glukosemetabolismus
und das Verhalten negativ beeinflusst.
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Wirkung von Antidiabetika auf Proliferation und
Migration von humanen koronaren
Glattmuskelzellen
Hinze AV 1,2 , Harst A 1 , Mayer P 1 , Kügelgen I von 2
1 Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte,
Bonn, Germany; 2 Universität Bonn, Pharmakologie und
Toxikologie, Bonn, Germany
Fragestellung: Arteriosklerose ist die klinisch bedeutsamste Folge des
metabolischen Syndroms und ist für kardiovaskuläre Erkrankungen wie
Myokardinfarkt und peripheren Gefäßverschluss verantwortlich. Orale
Antidiabetika wie Glitazone stehen im Verdacht, die Inzidenz kardiovaskulärer
Komplikationen zu erhöhen, möglicherweise über eine Beschleunigung
des arteriosklerotischen Prozesses. Für die Progression
& Korrekturexemplar: Veröffentlichung (auch online), Vervielfältigung oder Weitergabe nicht erlaubt! &
Diabetologie & Stoffwechsel 2011; 6: S1–S103
S67