Participación del Factor Silenciador Neuronal Restrictivo - Tesis ...

estaría dado por el reclutamiento de la metiltransferasa MLL al promotor de
sinapsina por iBRAF. Finalmente se demostró que la depleción de iBRAF de los
progenitores inducidos a diferenciarse inhibe la diferenciación neuronal y el
aumento de la metilación en K4-H3 (Wynder et al., 2005).
En contraste a la diferenciación durante la embriogénesis, el mecanismo
asociado a la diferenciación de células troncales neurales hipocampales parece
ser diferente. Recientemente se aisló desde hipocampo un RNA de doble hebra
con homología al RE-1/NRSE (NRSEdsRNA) que modularía la actividad de
REST/NRSF (Kuwabara et al., 2004). El análisis de su expresión durante la
diferenciación de los progenitores in vitro muestra que los niveles de
NRSEdsRNA aumentan progresivamente hasta la maduración de las neuronas,
donde empieza a decaer. La expresión ectópica de NRSEdsRNA en cultivos de
progenitores conduce a la adquisición del destino neuronal y no al de astrocitos
u oligodendrocitos. La hipótesis de que NRSEdsRNA funciona como un
miRNA/siRNA queda practicamente descartada ya que el mensajero de
REST/NRSF no posee una secuencia semejante al NRSE. Junto con esto, la
expresión de NRSEdsRNA no altera los niveles del mRNA de NRSF/REST.
Tanto en progenitores como en oligodendrocitos y astrocitos, los promotores de
SCG10 y mGluR2 permanecen unidos a NRSF/REST y HDAC1. Además, en el
caso del promotor de mGluR2 se detectó MECP2 y MBD1, las cuales son
reclutadas por REST/NRSF (Lunyak y cols., 2002). La expresión de
NRSEdsRNA en progenitores conduce a la disminución de la asociación de las
proteínas represoras MeCP2, MBD1 y HDAC1 con RE-1/NRSE y a la activación
de los genes neuronales. Sin embargo, NRSF/REST permanece unido al RE-
1/NRSE lo que sugiere que NRSEdsRNA posee una función activadora
(Kuwabara et al., 2004). Estos resultados en conjunto sugieren que: (1)
NRSF/REST funciona como un represor en ausencia de NRSEdsRNA, (2)
NRSF/REST se convierte en un activador en presencia de NRSEdsRNA y que
(3) la función activadora de REST/NRSF requiere un RE-1/NRSE silvestre y la
expresión de NRSEdsRNA. (Kuwabara et al., 2004).
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