argomenti 2.pdf - Acta Otorhinolaryngologica Italica

Argomenti di ACTA Otorhinolaryngologica Italica
78 detta fosfochinasi è coinvolta; inibizione della proliferazione
cellulare 7 , correlata all’attivazione del pathway
di segnali cellulari che stimolano la proliferazione e la
sopravvivenza cellulare, quali PI3K/AKT/mTOR, che
giocano un ruolo importante nella regolazione di diversi
meccanismi cellulari, la traslazione, l’iniziazione, la stabilizzazione
delle proteine e la sintesi ribosomiale; l’arresto
del ciclo cellulare nelle fasi G1 7 e G2-M, che rappresentano
le fasi più radiosebnsibili del ciclo cellulare,
con conseguente riduzione delle cellule in fase S radioresistente
che combinato con l’inibizione dei meccanismi
di riparazione del DNA ed il mancato stimolo alla riparazione
possono contribuire potenziando la morte cellulare
programmata; inibizione dell’angiogenesi tumorale 8 ,
attraverso l’inibizione dell’espressione di VEGF.
Fig. C. Colorazione con Hoechst 33258 24h dopo l’applicazione
dei farmaci: Gruppo I controllo, Gruppo II Cisplatino
15 μg/ml, Gruppo III Cetuximab 10 μg/ml, Gruppo IV
Cetuximab 100 μg/ml, Gruppo V Cisplatino 15 μg/ml +
Cetuximab 10 μg/ml, Gruppo VI Cisplatino 15 μg/ml + Cetuximab
100 μg/ml. Le frecce indicano i nuclei in apoptosi,
evidenziati dalla marcata frammentazione del DNA.
Fig. 2. Confronto dell’apoptosi mediante la metodica di colorazione
con colorante vitale Hoechst 33258. La percentuale
di cellule apoptotiche è calcolata come rapporto del
numero di cellule andate incontro a morte cellulare e numero
di cellule visibili per campo. Si osserva come i valori delle cellule
trattate con Cisplatino 15 μg/ml, delle cellule trattate con
il mix Cisplatino 5 μg/ml + Cetuximab a 10 μg/ml e quelle
trattate con la combinazione di Cisplatino 5 μg/ml e Cetuximab
a 100 μg/ml siano statisticamente significativi rispetto
ai controlli e alle cellule trattate unicamente con Cetuximab
alle diverse concentrazioni, mentre l’applicazione del Cisplatino
5 μg/ml + Cetuximab a 100 μg/ml è statisticamente significativo
rispetto a cisplatino come singolo agente o al mix
tra Cisplatino e Cetuximab a basse concentrazioni.
Conclusioni
Il nostro studio ci fornisce dati interessanti circa la capacità
delle cellule tumorali di superare in maniera estremamente
efficiente l’azione antiproliferativa del Cetuximab.
Per garantire l’efficacia del trattamento mirato
anti-EGFR sarebbe utile dunque individuare i tipi di mutazione
espressi dai recettori di crescita nei tessuti tumorali
(per esempio l’EGFRvIII) in modo da eseguire una
terapia specifica per quel tipo di variante e da aumentare
l’efficacia e la selettività della terapia antitumorale. I
risultati, in buona parte statisticamente significativi, del
presente studio si collocano pertanto in 2 ordini di prospettive:
il primo è il filone che si propone di superare la
radioresistenza, che rimane, dal punto di vista biologico,
la causa del mancato controllo loco regionale di malattia
nei nostri pazienti sottoposti ad irradiazione. A questo
fine l’inibizione dell’EGFR può essere utile sia perché
potenzierebbe l’apoptosi radioindotta, sia perché inibirebbe
il ripopolamento. Tuttavia il passo successivo sarebbe
l’identificazione dei pathway downstream rispetto
all’EGFR che mediano suddetti 2 fenomeni, al fine di
utilizzarli come bersaglio di una terapia molecolare specifica,
o di identificarne in partenza le alterazioni predittive
di una scarsa risposta alla radioterapia.
Bibliografia
1
Jemal A, Siegel R, Ward E, Murray T, Xu J, Thun MJ. Cancer
statistics, 2007. CA Cancer J Clin 2007;57:43-66.
2
Sok JC, Coppelli FM, Thomas SM, Lango MN, Xi S, Hunt JL,
et al. Mutant epidermal growth factor receptor (EGFRvIII) contributes
to head and neck cancer growth and resistance to EGFR
targeting. Clin Cancer Res 2006;12:5064-73.
3
Burtness B. The role of cetuximab in the treatment of squamous
cell cancer of the head and neck. Expert Opin Biol Ther
2005;5:1085-93.
4
Bonner JA, Harari PM, Giralt J, Azarnia N, Shin DM, Cohen RB.
et al. Radiotherapy plus cetuximab for squamous-cell carcinoma
of the head and neck. N Engl J Med 2006;354:567-78.
5
Hirai M, Gamou S, Minoshima S, Shimizu N. Two independent
mechanisms for escaping epidermal growth factor-mediated
growth inhibition in epidermal growth factor receptor-hyperproducing
human tumor cells. J Cell Biol 1988;107:791-9.
6
Bandyopadhyay D, Mandal M, Adam L, Mendelsohn J, Kumar
R. Physical interaction between epidermal growth factor receptor
and DNA-dependent protein kinase in mammalian cells. J Biol
Chem 1998;273:1568-73.
7
Peng D, Fan Z, Lu Y, DeBlasio T, Scher H, Mendelsohn J. Antiepidermal
growth factor receptor monoclonal antibody 225 upregulates
p27KIP1 and induces G1 arrest in prostatic cancer cell
line DU145. Cancer Res 1996;56:3666-9.
8
Perrotte P, Matsumoto T, Inoue K, Kuniyasu H, Eve BY, Hicklin
DJ, et al. Anti-epidermal growth factor receptor antibody C225
inhibits angiogenesis in human transitional cell carcinoma growing
orthotopically in nude mice. Clin Cancer Res 1999;5:257-6.