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45. Jahrestagung der Deutschen Diabetes-Gesellschaft Tagungsmotto „Diabetestherapie in Bewegung“ www.ddg2010.de Ort/Datum: Stuttgart, 12.–15. Mai 2010 Tagungspräsident: Prof. Dr. med. Michael Nauck Freie Vorträge Freie Vorträge 1: Insulinsekretion, Insulinwirkung und Metabolismus FV1 Identifizierung des Transkriptionsfaktors Zfp69 als potentielles Kandidatengen für Typ-2-Diabetes Scherneck S 1 , Vogel H 1 , Nestler M 1 , Blüher M 2 , Urbanski S 1 , Schulz N 1 , Kluge R 1 , Schürmann A 1 , Joost HG 1 1 Deutsches Institut für Ernährungsforschung Potsdam- Rehbrücke, Experimentelle Diabetologie und Pharmakologie, Nuthetal, Germany, 2 Universität Leipzig, Medizinische Fakultät, Leipzig, Germany Fragestellung: Adipositas spielt eine wesentliche Rolle in der Pathogenese des Typ-2-Diabetes. In einem Kreuzungsmodell aus den Mausstämmen New Zealand Obese (NZO) und Swiss Jim Lambert (SJL) wurde auf Chromosom 4 der Suszeptibilitätslocus Nidd/SJL identifiziert. Dieser Quantitative Trait Locus (QTL) war für einen Großteil der Entstehung des Diabetes in diesem Kreuzungsmodell verantwortlich, hing aber von einer vorliegenden Adipositas der untersuchten Tiere ab. Das diabetogene Allel stammte aus dem Genom des SJL-Stamms und führte auf dem adipösen Hintergrund der NZO-Maus zu Hyperglykämie und Hypoinsulinämie. Ziel der weiteren Untersuchungen war die Charakterisierung des diabetischen Phänotyps und die Identifizierung der ursächlichen Genvariante. Methodik: Durch die Zucht rekombinant-kongener Mauslinien (RCS) wurde der gesamte QTL auf den diabetesresistenten Stamm C 57BL/6 (B6) übertragen. Durch anschließende Reporterkreuzungen mit dem adipösen NZO-Mausmodell sollten Nachkommen mit einem hohen Körpergewicht generiert werden, um die Voraussetzung für die Entstehung eines Diabetes zu schaffen. Dabei sollten verschiedene Fragmente des QTL auf ihr diabetogenes Potential getestet werden. Ergebnisse: Durch die Zucht von RCS und anschließende Reporterkreuzungen mit dem NZO-Stamm konnte ein kritischer Bereich auf Chromosom 4 identifiziert werden, in dem sich zehn Gene befinden. Durch quantitative Real-Time PCR konnten bei einem Gen, das den Transkriptionsfaktor Zfp69 kodiert, zwischen den Stämmen B6, NZO und SJL starke Unterschiede in der Expressionstärke in der Leber, dem Skelettmuskel und dem weißen Fettgewebe nachgewiesen werden. Als Ursache für diese Unterschiede wurde die Integration eines Retrotransposons in Intron 3 der Stämme B6 und NZO nachgewiesen, was durch aberrantes Spleißen zu einer deutlich verminderten Expression von Zfp69 führte. Im SJL-Stamm wird hingegen die vollständige mRNA exprimiert. Ein Mausmodell, das den Nidd/SJL-Locus auf dem Hintergrund der B6.V-Lep ob -Maus trägt und somit die funktionelle Variante von Zfp69 exprimiert, weist zudem reduzierte Fettdepots, erhöhte Triglyceridspiegel und eine Hepatosteatose auf. Weiterhin wiesen Fettbiopsien von Typ- 2-Diabetikern eine signifikant erhöhte mRNA-Expression des humanen orthologen Gens ZNF642 auf. Schlussfolgerungen: Die Expression von Zfp69/ZNF642 im weißen Fettgewebe scheint eine wichtige Rolle in der Entstehung von Adipositas-assoziiertem Typ-2-Diabetes zu spielen. Die Identifizierung der durch diesen Transkriptionsfaktor kontrollierten Zielgene und die Rolle von Zfp69 in anderen Geweben ist Gegenstand weiterer Untersuchungen. FV2 Abstracts Glucosespiegel beeinflussen den Effekt von Typ 2 Diabetes Risikogenen auf die Insulinsekretion Heni M 1 , Ketterer C 1 , Thamer C 1 , Schäfer SA 1 , Guthoff M 1 , Kirchhoff K 1 , Machicao F 1 , Staiger H 1 , Fritsche A 1 , Häring HU 1 1 Medizinische Universitätsklinik Tübingen, Abteilung für Endokrinologie, Diabetologie, Nephrologie, Angiologie und Klinische Chemie, Tübingen, Germany Fragestellung: Verschiedene Gene, die mit dem Risiko für Diabetes assoziiert sind, beeinflussen die Insulinsekretion. Auch hohe Glucosekonzentrationen beeinflussen bekanntermaßen die b-Zellfunktion (Glucotoxizität). In dieser Studie haben wir untersucht, ob Interaktionen zwischen dem Glucosespiegel und den die Insulinsekretion beeinflussenden Diabetes-Risikoallelen bestehen. Methodik: Die Insulinsekretion wurde mittels AUCC-pep/AUCGlc bei 1576 Probanden erfasst. Diese hatten im oGTT entweder eine normale Glucosetoleranz (NGT), eine gestörte Nüchternglucose (IFG), eine gestörte Glucosetoleranz (IGT) oder einen Typ 2 Diabetes mellitus. Folgende Polymorphismen (SNPs) wurden untersucht: rs5215 (KCNJ11), rs13266634 (SLC 30A8), rs7754840 (CDKAL 1), rs10811661 (CDKN2A/2B), rs10830963 (MTNR1B), rs7903146 (TCF7L 2), rs10010131 (WFS 1), rs7923837 (HHEX), rs151290 (KCNQ 1), und rs4402960 (IGF2BP2). Ergebnisse: Bei zwei der untersuchten SNPs fanden wir mittels ANCOVA eine signifikante Genotyp-Glucose-Interaktion bezüglich des Endpunkts Insulinsekretion: TCF7L 2, WFS 1, (p£ 0,0076 für Glucosetoleranz x Genotyp, additives Modell). Nach Stratifizierung der Kohorte nach dem Glucosetoleranzstatus war TCF7L 2 rs7903146 nur bei Teilnehmern mit gestörter Glucosehomöostase (IFG/IGT/DIA) mit erniedrigter Insulinsekretion assoziiert (p = 0,0148 versus 0,4, additives Modell). WFS 1 rs10010131 zeigte seinen Effekt auf die Insulinsekretion ebenso nur bei Teilnehmern mit gestörter Glucosehomöostase. Schlussfolgerung: Glucosespiegel können den Effekt von Diabetes-Risikogenen auf die Insulinsekretion beeinflussen. Dies untermauert die Bedeutung bestimmter SNPs in den unterschiedlichen Stadien hin zum Typ 2 Diabetes mellitus. Diabetologie & Stoffwechsel 2010; 5: S1–S106 Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York · ISSN 1861-9002 S1
S2 45. Jahrestagung der Deutschen Diabetes-Gesellschaft | 12.–15. Mai 2010, Stuttgart FV3 Einflussfaktoren auf den Glukosestoffwechsel bei Patienten mit chronischer Pankreatitis Menge BA 1 , Zeidler C 1 , Uhl W 2 , Schmidt WE 1 , Meier JJ 1 1 St. Josef-Hospital, Medizinische Klinik I, Bochum, Germany, 2 St. Josef-Hospital, Chirurgische Klinik, Bochum, Germany Einleitung: Bei Patienten mit einer chronischen Pankreatitis (CP) kommt es gehäuft zu einem Diabetes. Eine mögliche Behandlungsoption für Patienten mit CP ist eine Pankreas-Teilresektionen. Daher wurden die folgenden Fragestellungen untersucht: (1) Besteht bei Patienten mit CP ein Zusammenhang zwischen der pankreatischen Beta-Zell-Fläche und der Entstehung eines Diabetes sowie weiteren klinischen Parametern? (2) Welche Faktoren können das Diabetes-Risiko nach einer Pankreas-Teilresektion bei diesen Patienten voraussagen? Patienten und Methoden: In Pankreas-Gewebeschnitten von 114 Patienten mit CP, bei denen eine Pankreas-Teilresektion durchgeführt wurde, wurde die fraktionelle Beta-Zell-Fläche bestimmt und mit verschiedenen Parametern der Glukosestoffwechsels sowie mit klinischen und anthropometrischen Parametern verglichen. Nach einem Follow-up von 2,5 € 1,0 Jahren nach der Pankreas-Teilresektion wurden die Patienten erneut hinsichtlich des Vorliegens eines Diabetes evaluiert. Ergebnisse: Die pankreatische Beta-Zell-Fläche betrug bei Patienten mit Diabetes 0,39 € 0,05%, bei Patienten mit gestörter Nüchternglukose (IFG) 0,48 € 0,06%, und bei Patienten ohne Diabetes 0,72 € 0,08% (p = 0,0084). Es zeigte sich ein inverser Zusammenhang zwischen der Beta-Zell-Fläche und den Nüchterglukosespiegeln (r = 0,29, p = 0,006), ebenso wie den postoperativen HbA 1c-Werten (r = 0,36, p = 0,020). Bei 19 von 74 der zuvor nicht-diabetischen Patienten (26%) trat während des Follow-up ein Diabetes auf. Die präoperativen Nüchternglukosespiegel (p = 0,0002), die HbA1c-Werte (p = 0,0096), sowie der präoperative BMI (p = 0,030) wurden als Prädiktoren eines Diabetes nach Pankreas-Teilresektion identifiziert. Diskussion: Der Blutzucker-Stoffwechsellage von Patienten mit einer CP ist von der pankreatischen Beta-Zell-Fläche abhängig. Bereits eine leichtgradige Hyperglykämie und ein erhöhter BMI sind mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung eines Diabetes nach Pankreas-Teilresektion assoziiert. Dies unterstreicht die Wichtigkeit einer ausreichenden Beta-Zell-Masse und impliziert, dass metabolische Parameter für die Nutzen-Risiko-Einschätzung einer Pankreas-Teilresektion für die Behandlung der CP berücksichtigt werden sollten. FV4 Ein in vitro Testverfahren zur Charakterisierung von TBC1D1 Neumann F 1 , Kern J 1 , Gompert M 2 , Klein HW 2 , Leicht K 1 ,De Simone A 1 , Dokas J 1 , Chadt A 1 , Al-Hasani H 1 1 Deutsches Institut für Ernährungsforschung Potsdam- Rehbrücke, PHA/EXO, Nuthetal, Germany, 2 Institut für Biochemie, Universität Köln, Köln, Germany Fragestellung: In Kreuzungsexperimenten wurde Tbc1d1 von uns als neues Suszeptibilitätsgen für Adipositas und Typ-2-Diabetes bei der Maus identifiziert (Chadt et. al, Nat. Genet. 40, 1354 – 1359 (2008)). TBC 1D 1 ist ein Paralog des Insulinsignalproteins AS 160 und reguliert über eine intrinsische Rab-GAP (GTPase activating protein) Aktivität die insulinstimulierte Glucoseaufnahme im Skelettmuskel. Der genaue Mechanismus der Regulation von GAPs aus der TBC 1D-Familie als auch die spezifischen Effektoren von TBC 1D 1 sind jedoch weitgehend unbekannt. Durch die Etablierung eines in vitro Testverfahrens zur Messung der enzymatischen Spezifität und Rab-GAP Aktivität von TBC 1D 1 soll das Protein funktionell charakterisiert werden. Ein Testverfahren ermöglicht zudem die Entwicklung neuer TBC 1D 1-spezifischer Wirkstoffe zur Behandlung von Adipositas und Typ-2-Diabetes. Methodik: Für die Etablierung eines in vitro Testverfahrens wurden cDNAs für Rab-GTPasen und die 48 kDa GAP-Domäne aus TBC 1D 1 kloniert, in E. coli als GST-Fusionsproteine exprimiert und mittels GSH-Affinitätschromatografie aufgereinigt. Zur Herstellung von volllängen TBC1D 1 (1255 AS; SP- Acc:Q60949) wurden Baculoviren generiert, die His6-TBC 1D 1 bzw. eine inaktive Punktmutante (His6-R941K) in Sf9-Insektenzellen exprimieren. His6-TBC 1D 1 wurde über Ni-NTA-Affinitätschromatografie aufgereinigt. Die GTPase-Aktivität der Rab-Proteine wurde durch Umsatzmessungen von radioaktiv markiertem GTP bestimmt. Ergebnisse: Die löslichen Formen der GST-Rabs und GST-GAP Domäne wurden mit Ausbeuten von ca. 0,1 mg/l Kultur aus Bakterienlysaten aufgereinigt. Die rekombinante TBC1D 1-GAP-Domäne zeigte die höchste spezifische Aktivität für die im Muskel stark exprimierte Isoform Rab10. In Anwesenheit der GAP-Domäne wurde die GTPase-Aktivität von Rab10 um das > 10fache stimuliert. Das His6-markierte 160 kDa TBC 1D 1-Protein wurde über das Baculovirussystem in Sf9-Zellen exprimiert und mit hoher Ausbeute Diabetologie & Stoffwechsel 2010; 5: S1–S106 Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York · ISSN 1861-9002 (0,3 mg/l Kultur) gereinigt. Erste Versuche belegten eine katalytische GAP-Aktivität von His6-TBC 1D 1 gegenüber GST-Rab10 in vitro. Um die Stabilität von His6-TBC 1D 1 zu erhöhen und die Robustheit des Testverfahrens zu verbessern, müssen die Reinigungs- und Reaktionsbedingungen jedoch noch weiter optimiert werden. Schlussfolgerung: Eine lossof-function-Mutation in TBC 1D 1 schützt Mäuse vor Adipositas und Diabetes, während eine seltene Mutation im TBC 1D 1-Gen beim Menschen (R125W) zu extremer Adipositas führen kann. TBC 1D 1 stellt daher eine neue pharmakologische Zielstruktur für die Behandlung der Erkrankung dar. Das von uns entwickelte Testverfahren kann die Suche nach TBC 1D 1-Inhibitoren ermöglichen. Unsere ersten Ergebnisse identifizieren Rab10 als möglichen primären Effektor in der Insulinsignalkaskade des Skelettmuskels. Unterstützt durch DFG (GRK1208) und DDG (Menarini-Förderung). FV5 Funktion von TBC 1D1 im Substrat- und Energiestoffwechsel Dokas J 1 , Chadt A 1 , Neumann F 1 , Joost HG 1 , Al-Hasani H 1 1 Deutsches Institut für Ernährungsforschung (DIFE) Potsdam-Rehbrücke, Nuthetal, Germany Fragestellung: TBC 1D 1 konnte in vorangegangenen Untersuchungen als Adipositas-Risikogen identifiziert werden: eine seltene humane Variante (R125W) ist mit einer extremen Form familiärer Adipositas gekoppelt. Eine von uns in der schlanken SJL-Mauslinie identifizierte lossof-function-Mutation in Tbc1d1 führt zu erhöhter Fettoxidation im Skelettmuskel und schützt vor Adipositas und Diabetes. TBC 1D 1 wird vorwiegend im Skelettmuskel, aber auch im Hypothalamus und dem Pankreas exprimiert. Durch Analyse von TBC1D 1-defizienten (ob/ob)-Mäusen sollte der gewichtssuppressive Effekt der TBC 1D 1-Deletion an einem adipösen Mausmodell untersucht werden, sowie die Funktion des Proteins im Substratstoffwechsel und die mögliche Rolle von TBC1D 1 in der neuronalen Kontrolle der Nahrungsaufnahme. Methodik: Durch Kreuzung wurde das inaktive Tbc1d1-Allel von der SJL-Maus auf die adipöse B6.V-Lep ob /J-Maus, ein monogenes Modell für Adipositas, übertragen. Das Körpergewicht und die Körperzusammensetzung wurden über 15 Wochen mittels NMR-Messungen analysiert. Der Respiratorische Quotient (RQ) wurde durch indirekte Kalorimetrie bestimmt. Ferner wurden die Futteraufnahme sowie die freiwillige Bewegungsaktivität (IRmot) der Mäuse gemessen. Zur Untersuchung des Kohlenhydratund Fettstoffwechsels wurden Messungen an intakten isolierten Skelettmuskeln (EDL, Soleus) mit 2-Desoxy-[1,2- 3 H]Glucose und [1- 14 C]Palmitat durchgeführt. Ergebnisse: TBC1D 1-defiziente B6.SJL-Nob1.10-Lep ob/ob - Mäuse weisen im Vergleich zu den Kontrollen ein deutlich vermindertes Körpergewicht (45,7 € 0,87 g vs. 49,4 € 0,68 g; p = 0,00008) bei Woche 15 auf. Dieser Gewichtsunterschied lässt sich überwiegend auf eine verminderte Fettmasse zurückführen. Die Tbc1d1-Defizienz führt zu einem leicht verminderten RQ (Dunkelphase: 1,013 € 0,0098 vs. 0,994 € 0,0109; p = 0,069) als Ausdruck einer erhöhten Fettverwertung. Eine veränderte Energiesubstratpräferenz wurde in ex-vivo-Messungen der Glucoseaufnahme und der Fettsäureoxidation in isolierten Skelettmuskeln bestimmt. Im oxidativen Soleus-Muskel von SJL ob/ob -Mäusen war die Palmitatoxidation erhöht (2,3 € 0,25 vs. 3,03 € 0,33 pmol/mg/min; p = 0,046), während im glykolytischen EDL-Muskel die Insulin-stimulierte Glucoseaufnahme vermindert war (4,63 € 0,40 vs. 3,26 € 0,19 nmol/mg/20 min; p = 0,002). Die Untersuchung der Futteraufnahme und Bewegungsaktivität zeigte keine Unterschiede zwischen den beiden Genotypen (TBC 1D 1-defekt und wildtyp). Schlussfolgerung: TBC 1D 1 hat eine wichtige Funktion in der Steuerung des Muskelstoffwechsels, indem es den Substratfluss von Glucose und Fettsäuren reguliert. Unsere Daten schließen eine Rolle von TBC 1D 1 in der neuronalen Kontrolle der Nahrungsaufnahme aus. Demnach ist eine erhöhte Fettoxidation im Skelettmuskel kausal für den gewichtssuppressiven Effekt der TBC 1D 1-Inaktivierung. Ein genaues Verständnis über die Funktion von TBC 1D 1 kann neue Ansätze für eine erfolgreiche Adipositas-Therapie liefern. Unterstützt durch DFG (GRK1208) und DDG (Menarini-Förderung).
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