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und in CARLA mit 11,4% (9,6%-13,1%), [Männer 12,4%, Frauen 10,4%]. Für den Westen in DO-GS ergab sich eine Prävalenz von 9,6% (7,6%-11,5%), [Männer 7,9%, Frauen 11,1%]; in RECALL von 7,9% (7,1%-8,6%), [Männer 9,3%, Frauen 6,5%]. Die niedrigste Prävalenz fand sich im Süden Deutschlands in KORA mit 5,8% (4,9%-6,7%), [Männer 6,1%, Frauen 5,5%]. Im Vergleich zur regionalen Prävalenz wurde der BGS 98 herangezogen mit einer bundesweiten Prävalenz von 8,5% (7,6%-9,4%), [Männer 8,4%, Frauen 8,6%]. Außer in der Region um Dortmund lag die Prävalenz bei den Männern in allen Studien höher als bei den Frauen. Schlussfolgerungen: Die Schätzungen der Prävalenz des T2DM weisen einen Nord-Süd- und einen Ost-West-Gradienten innerhalb Deutschlands auf mit der höchsten standardisierten Prävalenz in der Region Halle. Männer sind häufiger betroffen als Frauen. Die möglichen Erklärungen für diese regionalen Unterschiede werden in folgenden Untersuchungen des DIAB-CORE Verbundes ermittelt. Die Arbeit wurde unterstützt durch das „Kompetenznetz Diabetes mellitus“, gefördert vom deutschen Bundesministerium für Bildung und Forschung (Förderkennzeichen 01GI0805 – 07). Postersitzung 10: Insulinsekretion, Metabolismus P77 Kann der zu erwartende therapeutische Effekt von Inkretinanaloga im Einzelfall vorausgesagt werden? Salzsieder E 1 , Vogt L 2 , Kohnert KD 1 , Heinke P 1 , Fritsche G 1 , Augstein P 1 1 Institut für Diabetes „Gerhardt Katsch“ Karlsburg, Karlsburg, Germany, 2 Diabetes Service Center Karlsburg, Karlsburg, Germany Fragestellung: Inkretinanaloga sind eine neue Klasse Glukose senkender Wirkstoffe, die die Eigenschaft besitzen, die glykämischen Stoffwechselprozesse vergleichbar den natürlichen Inkretinen zu beeinflussen. Exenatide ist das erste zugelassene Inkretinanaloga, welches die Insulinsekretion fördert, die postprandiale Glukagonsekretion hemmt und die Nahrungsresorption verzögert. Erste therapeutische Anwendungen von Exenatide haben aber auch gezeigt, dass die erwarteten therapeutische Effekte bei einigen Probanden voll zum Tragen kommen bei anderen aber nicht. Gegenwärtig existiert aber keine Methode, mit welcher der zu erwartende therapeutische Effekt bereits vor der Applikation abgeschätzt werden könnte. Es war daher das Ziel dieser Studie, eine Methode zu entwickeln und zu verifizieren, die es erlaubt, Low- oder High-Responder einer Inkretintherapie zu identifizieren. Methodik: Zur Entwicklung eines in silico Simulationsmodells zur Vorhersage der zu erwartenden therapeutischen Effekte einer Inkretinapplikation wurde das Karlsburger Diabetes-Management System KADIS Ò eingesetzt. Hierzu wurde KADIS Ò an die spezifischen Erfordernisse dieser Studie angepasst. Das modifizierte KADIS Ò Programm umfasst: (1) ein kontinuierliches Glukosemonitoring (CGM), welches zu Beginn der Studie durchgeführt wurde; (2) die KADIS Ò -basierte Identifikation der individuellen Stoffwechselsituation jedes Probanden; (3) die in silico Testung der zu erwartenden metabolischen Effekte einer Applikation von 20 mg Exenatide auf das 24-Stunden Glukoseprofil; (4) die Bestimmung eines Inkretinäquivalenzwirkfaktors (IWF) durch Ersetzen von Exenatide durch ein langwirksamen Insulin und Hochtitrieren der Insulindosis in silico solange, bis das gleiche 24-Stunden Glukoseprofil erreicht war wie unter einer Exenatide Applikation; (5) Zuordnung der Probanden zu Low- oder High-Respondern gemäß dem ermittelten IWF. Zur Verifizierung wurden 58 nicht mit Insulin behandelte Probanden mit Typ-2-Diabetes in die in silico Studie eingeschlossen. Ergebnisse: Der Glukose senkende Effekt von 20 mg Exenatide betrug 0,81 € 0,50 mmol/l und entsprach einer Insulindosis, d. h. einem IWF von 12,6 € 4,8 IE. 41% der Studienprobanden konnten anhand ihres IWF als High-Responder (IWF > 12,6 IE) und 59% als Low-Responder (IWF < 12,6 IE) charakterisiert werden. In der Gruppe der High-Responder wurde der mittlere Glukosetagesspiegel um 1,15 € 0,57 mmol/l abgesenkt und entsprach somit einem IWF von 17,2 € 3,2 IE, während in der Low-Responder Gruppe eine Absenkung um 0,57 € 0,23 mmol/l ermittelt wurde was einem IWF von 9,3 € 2,6 IE entspricht. In der Gruppe der High-Responder konnte ein höherer BMI (31,4 vs. 28,5 kg/m 2 ), eine erhöhte endogene Insulinsekretion (62,2 vs. 49,7 IE/Tag) und ein höherer HbA1c-Ausgangswert (6,7 vs. 6,2%) nachgewiesen werden. Schlussfolgerung: Der zu erwartende metabolische Effekt einer Inkretintherapie kann bereits vor der therapeutischen Applikation mittels in silico Simulationsstrategie abgeschätzt werden. 45. Jahrestagung der Deutschen Diabetes-Gesellschaft | 12.–15. Mai 2010, Stuttgart P78 Neue Mutation im GCK-Gen als molekulare Ursache eines Maturity Onset Diabetes of the Young (MODY 2) Wildhardt G 1 , Trübenbach J 1 , Gölz S 2 , Driesel A 1,3 , Steinberger D 1,4 1 bio.logis, Zentrum für Humangenetik, Frankfurt am Main, Germany, 2 Diabetes Schwerpunkt Praxis Dr. Gölz, Esslingen, Germany, 3 Johann Wolfgang Goethe-Universität, Institut für Molekulare Biowissenschaften, Frankfurt am Main, Germany, 4 Justus-Liebig Universität, Institut für Humangenetik, Gießen, Germany Einleitung: Maturity Onset Diabetes of the Young (MODY) ist eine Gruppe erblicher Formen des Diabetes mellitus, die durch Mutationen in derzeit 9 bekannten Genen bedingt sind. So sind bei nahezu 90% aller europäischen Patienten mit MODY für die Erkrankung ursächliche Mutationen in diesen Genen nachweisbar. Mutationen im GCK-Gens sind die molekulargenetische Ursache für MODY Typ 2. Hierbei beobachtet man reduzierte Glykogenspeicherung, gesteigerte Glukoneogenese sowie verringerte Reaktionsempfindlichkeit der Beta-Zellen gegenüber Glukose. Die Hyperglykämie ist meist mild ausgeprägt. Die bei anderen MODY Formen beobachtete zunehmende Erschöpfung der Beta-Zellen tritt langfristig nicht ein. Die meisten Patienten profitieren bereits von Maßnahmen, die ein Bewegungsprogramm und Diät umfassen. Die Erkrankung wird häufig erst bei Musterungsuntersuchungen, nach Auftreten eines Gestationsdiabetes oder im Rahmen von Routineuntersuchungen im 5. Dezennium diagnostiziert. Wir stellen Familienanamnese sowie klinische und molekulargenetische Befunde einer 49-jährigen Patientin vor. Diabetes mellitus wurde bei ihr im Aldoleszentenalter diagnostiziert. Verabreicht wurde aktuell zuvor eine intensivierte konventionelle Insulintherapie (ICT). Bei dem Vater der Patientin sowie einem Cousin und einer Cousine des Vaters war bereits ebenfalls im frühen Erwachsenenalter ein D. m. diagnostiziert worden. Methode: Direkte Sequenzierung der Exons 1 – 10 und Übergangsbereiche zu den Introns des GCK-Gens. Ergebnis: Die molekulargenetische Analyse des GCK- Gens zeigte in Exon 9 des GCK-Gens den Nukleotidaustaustausch c.1136C>A in einer Genkopie (heterozygot). Dieser führt zu der Aminosäuresubstitution p.Ala379Glu. Die Aminosäureposition 379 befindet sich in einem evolutionär über viele Speziesgrenzen hinweg hochkonservierten Motiv des Glukokinase-Proteins. Eine Veränderung des entsprechenden Codons war in 100 Kontrollchromosomen nicht nachweisbar. Schlussfolgerung: Die Befunde implizieren, dass die bei der untersuchten Indexpatientin nachgewiesene und bisher nicht beschriebene Mutation im GCK-Gen die molekulare Ursache der Diabetes-Erkrankung in dieser Familie ist. P79 Polymorphism within connective tissue growth factor (CTGF) gene strongly predicts the marker of the ß-cell mass in non diabetic subjects Pivovarova O 1,2 , Fisher E 3 , Weickert MO 4,5 , Boeing H 3 , Pfeiffer AFH 1,2 , Rudovich N 1,2 1 Deutsches Institut für Ernährungsforschung Potsdam- Rehbrücke, Klinische Ernährung, Nuthetal, Germany, 2 CharitØ – Universitätsmedizin Berlin, Campus Benjamin Franklin, Endokrinologie, Diabetes und Ernährungsmedizin, Berlin, Germany, 3 Deutsches Institut für Ernährungsforschung Potsdam-Rehbrücke, Epidemiologie, Nuthetal, Germany, 4 Warwickshire Institute for the Study of Diabetes, Endocrinology and Metabolism, University Hospitals Coventry and Warwickshire, Coventry, United Kingdom, 5 Clinical Sciences Research Institute, Warwick Medical School, University of Warwick, Coventry, United Kingdom Aims: Connective tissue growth factor (CTGF) is a key determinant of progressive pancreas fibrosis and is up-regulated in Type 2 diabetes mellitus (T2DM). Recent studies indicate that CTGF promotes fibrogenesis both by enhancing pancreatic stellate cells proliferation and by releasing proinflammatory cytokines. CTGF inactivation in mice compromises islet cell proliferation during embryogenesis. Methods: We investigated the effect of a common polymorphism rs9493150 located in the CTGF locus on diabetes risk in two independent German cohorts from the same geographical region. The association between CTGF polymorphism and a non-invasive marker of beta-cell mass, C-peptide to glucose ratio, was additionally investigated. Results: Neither in the Metabolic Syndrome Berlin Potsdam (MESYBEPO) cohort (n = 1026) (OR = 0.637, CI 0.387 – 1.050, p = 0.077) nor in the European Prospective Diabetologie & Stoffwechsel 2010; 5: S1–S106 Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York · ISSN 1861-9002 S27
S28 45. Jahrestagung der Deutschen Diabetes-Gesellschaft | 12.–15. Mai 2010, Stuttgart Investigation into Cancer and Nutrition-Potsdam (EPIC-Potsdam) (n = 3049) cohort (RR = 0.77 CI 0.49 – 1.20, p = 0.249 for general model) we found a significant association with increased diabetes risk. The Callele of rs9493150 was strongly associated with decreased C-peptide to glucose ratio at 0 and 30 minutes of the oral glucose load in the general MESYBEPO cohort, both when investigating all participants (n = 886; p = 0.005 and p = 0.004, respectively) and the subcohort of non-diabetic subjects (n = 739; p = 0.004 and p = 0.024, respectively). Conclusions: These results indicate that the polymorphism in 3’-region of CTGF gene strongly predicts a surrogate marker of beta cell mass in non-diabetic subjects, although no association with T2DM risk was found in two independent cohorts. P80 Quantifizierung des Inkretineffekts bei Patienten mit Typ 2-Diabetes unter Therapie mit dem DPP-4-Inhibitor („Inkretin-Verstärker“) Vildagliptin bzw. Plazebo Vardarli I 1 , Becker L 1 , Koethe L 1 , Schweizer A 2 , Foley JE 3 , Nauck MA 1 1 Diabeteszentrum Bad Lauterberg, Bad Lauterberg im Harz, Germany, 2 Novartis Pharma, Basel, Switzerland, 3 Novartis Pharmaceuticals Corporation, East Hanover, New Jersey, United States Fragestellung: Die ausgeprägtere Insulinsekretion nach oraler im Vergleich zu intravenöser Glukosegabe, durch den Einfluss der gastrointestinalen Hormone wie z.B. Glucose-Dependent Insulinotropic Polypeptide (GIP) und Glucogon-Like Peptide-1 (GLP-1), bezeichnet man als Inkretineffekt. Bei Patienten mit Typ 2 Diabetes (T2DM) ist der Inkretineffekt reduziert bzw. aufgehoben. DPP-4-Hemmer blockieren den Abbau von GLP-1 und GIP und führen somit zu einem Anstieg der durch Nahrungszufuhr stimulierten Inkretinkonzentrationen. Das Ziel der vorliegenden Studie war es, den Inkretineffekt bei Patienten mit T2DM, die mit Metformin vorbehandelt waren, nach einer 12 bzw. 13 tägigen Therapie mit dem DDP-4-Hemmer Vildagliptin oder Plazebo zu quantifizieren. Methodik: 20 Patienten (3 weiblich, 17 männlich, mit einem mittleren Alter von 59 € 9 Jahren, einem BMI von 28,7 € 2,6 kg/m 2 und einem HbA1c von 7,3 € 0,5%) mit T2DM, die mit Metformin (1958 mg/Tag) vorbehandelt waren, wurden in einem „Two-Period Cross-Over“-Design untersucht. Wir gaben randomisiert Vildagliptin 100 mg/Tag oder Plazebo über 13 Tage. Am Tag 12 erfolgte 30 Minuten nach der Medikation eine orale Glukosegabe (75 g). Am 13. Tag erfolgte eine „isoglykämische“ Glukoseinfusion. Über 240 Minuten wurde Glukose (kapillar), Insulin, C-Peptid, GLP-1 und GIP gemessen. Der Inkretineffekt wurde als Unterschied der Insulinsekretion (integrierte Konzentrationsanstiege von Insulin, C-Peptid und Insulinsekretionraten/Dekonvolution) zwischen der oralen und „isoglykämischen“ intravenösen Glukoseinfusion bezogen auf die orale Glukosegabe (= 100%) berechnet. Ergebnisse: Die Übereinstimmung der Glukosekonzentrationen während der „isoglykämischen“ Glukoseinfusion und der oralen Glukosezufuhr war zufriedenstellend. Intaktes GLP-1 und GIP stiegen unter Vildagliptin signifikant an (ca. x 2 – 3). Die Medikation mit Vildagliptin führte sowohl bei der oralen als auch bei der „isoglykämischen“ intravenösen Glukosezufuhr zu einer signifikant höheren Insulinantwort (z. B., AUC C-Peptid oral um 31,4%, p = 0,0002; AUC C-Peptid iv um 33,7%, p = 0,026). Der Inkretineffekt war für Vildagliptin versus Plazebo nicht signifikant verändert (IEC-Peptid, 38,5 € 5,2 versus 39,7 € 3,7%, p = 0,97). Schlussfolgerungen: Entgegen unserer Erwartungen verändert sich unter dem DPP-4-Hemmer Vildagliptin der Inkretineffekt bei Patienten mit Typ 2 Diabetes quantitativ nicht, obwohl die intakten Konzentrationen von GLP-1 und GIP deutlich ansteigen. Die Tatsache, dass die Insulinsekretion nach oraler und intravenöser Glukosegabe gleichermaßen potenziert wird, spricht für deutliche Effekte der basal bereits erhöhten GLP-1-Konzentrationen. Effekte der DPP-4-Hemmung auf andere Mediatoren können aber nicht ausgeschlossen werden. P81 Das Aktionspotential und die Insulinsekretion – ein zwingender Zusammenhang? Willenborg M 1 , Ghaly H 1 , Belz M 1 , Panten U 1 , Rustenbeck I 1 1 Technische Universität Braunschweig, Institut für Pharmakologie und Toxikologie, Braunschweig, Germany Einleitung und Fragestellung: Nährstoffe wie Glucose oder Ketoisocapronsäure (KIC) können die Insulinsekretion amplifizieren, d. h. zusätzlich zur Hemmung des KATP-Kanals steigern sie die Sekretion über Mechanismen, die die Signalfunktion von K ATP-Kanal und cytosolischer Cal- Diabetologie & Stoffwechsel 2010; 5: S1–S106 Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York · ISSN 1861-9002 ciumkonzentration ([Ca 2+ ] i) umgehen. Bei Untersuchungen der Mechanismen der Amplifikation durch KIC, bei der der Schluss des KATP-Kanals durch eine maximal wirksame Konzentration von Glipizid bewirkt wurde, wurde zusätzlich der unselektive Kaliumkanalblocker Tetraethylammonium-chlorid (TEA) verwendet, um eine Beeinflussung der Amplifikationsstärke durch das Ausmaß der Depolarisation zu erkennen. Von TEA ist bekannt, dass es die Aktionspotentialamplitude erhöht und die Insulinsekretion verstärkt. Unerwarteterweise wurde die KIC-induzierte Sekretion durch TEA vermindert. Warum zeigt TEA unter den gegebenen Bedingungen einen paradoxen inhibitorischen Effekt auf die Insulinsekretion? Methoden: An umströmten NMRI-Mausinseln wurde die Insulinsekretion, die [Ca 2+ ] i und die NAD(P)H Autofluoreszenz gemessen. Die ATP/ADP-Ratio wurde als Endpunkt nach statischer Inkubation von Inseln gemessen. Das Membranpotential von kultivierten primären b-Zellen wurde mittels der Patch-Clamp-Technik im perforated patch Modus erfasst. Ergebnisse: KIC amplifizierte in Gegenwart von 2,7 mM Glipizid die Insulinsekretion um das 11-fache. TEA verminderte den KIC-Effekt um mehr als 50%. Auch die allein durch Glipizid bewirkte Sekretion wurde auf 38% vermindert. Der hemmende Effekt von TEA bedurfte der Abwesenheit von Glucose, in Gegenwart von 5 mM Glucose war der bekannte verstärkende Effekt von TEA vorhanden. Trotzdem vergrößerte TEA in Abwesenheit ebenso wie in Anwesenheit von Glucose die Aktionspotentialamplitude um 12,3 € 4,8 mV (p = 0,01; n = 12). KIC führte zu keiner signifikanten ¾nderung dieses Effektes. Auch wurde durch TEA der Glipizid-induzierte Anstieg der [Ca 2+ ] i verstärkt, sowohl bei 0 als auch bei 5 mM Glucose. Der [Ca 2+ ]i Anstieg war durch den Calciumkanalöffner BAY K 8644 noch weiter steigerbar. TEA hatte weder bei 0 noch bei 5 mM Glucose einen Einfluss auf die ATD/ADP-Ratio. Auch wurde der KIC-induzierte Anstieg der NAD(P)H Autofluoreszenz nicht durch TEA vermindert. Glipizid und TEA steigerten ebenfalls NAD(P)H Fluoreszenz, der durch TEA verusachte geringe Anstieg war nur bei 0 mM, nicht aber bei 5 mM Glucose vorhanden. Schlussfolgerung: Der paradoxe Effekt von TEA bedarf der Abwesenheit von Glucose und kommt zustande, obwohl TEA weiterhin vermöge seines Kaliumkanalblockierenden Effekts die Aktionspotentiale erhöht und die [Ca 2+ ]i ansteigen lässt. Eine Hemmung des Energiestoffwechsels durch TEA war nicht nachweisbar. Diese Befunde relativieren die Bedeutung von [Ca 2+ ]i und Aktionspotentialamplitude für das Ausmaß der Insulinsekretion. Möglicherweise gibt es NAD(P)H-abhängige Effekte von Kaliumkanälen direkt auf die Exozytosemaschinerie der b-Zelle. P82 Die Hyperproinsulinämie bei Patienten mit pankreatischem Diabetes mellitus ist eher mit funktionellen Defekten der Insulinsekretion als mit einer verminderten pankreatischen ß-Zell-Fläche assoziiert Breuer TGK 1 , Menge BA 1 , Uhl W 2 , Nauck MA 3 , Schmidt WE 1 , Meier JJ 1 1 St. Josef-Hospital, Medizinische Klinik I, Bochum, Germany, 2 St. Josef-Hospital, Chirurgische Klinik, Bochum, Germany, 3 Diabeteszentrum Bad Lauterberg, Bad Lauterberg, Germany Einleitung: Eine über-proportionale Hyperproinsulinämie wurde bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 beschrieben. Unklar ist, ob dies auf einem spezifischen Defekt innerhalb der ß-Zellen oder einem gesteigerten Sekretionsdruck auf die ß-Zellen basiert. In der vorliegenden Studie wurde untersucht, ob auch Patienten mit pankreatischem Diabetes eine Hyperproinsulinämie aufweisen, und ob eine Assoziation zwischen den Proinsulin-Spiegeln und der jeweiligen ß-Zell-Funktion oder ß-Zell-Fläche besteht. Methodik: 33 Patienten mit und ohne Diabetes wurden vor einem geplanten pankreaschirurgischen Eingriff untersucht. Die Plasmakonzentrationen von intaktem und gesamten Proinsulin wurden mit der fraktionellen ß-Zell-Flache und mit Parametern der ß-Zell-Funktion vergleichen. Ergebnisse: Die Nüchtern-Plasmakonzentrationen von intaktem und gesamten Proinsulin waren bei Patienten mit normaler, eingeschränkter und diabetischer Glukosetoleranz vergleichbar (p = 0,58 bzw. p = 0,98). Auch bestanden keine Unterschiede hinsichtlich der Verhältnisse von gesamtem Proinsulin zu Insulin und von intaktem Proinsulin zu Insulin zwischen den Gruppen (p = 0,23 bzw. p = 0,71). Das Verhältnis des gesamten Proinsulins zum Insulin korrelierte schwach mit der fraktionellen ß-Zell-Fläche (r 2 = 0,14, p = 0,032), wohingegen keine Assoziation zwischen der fraktionellen ß-Zell-Fläche und den Spiegeln von intaktem und gesamten Proinsulin sowie dem intaktem Proinsulin zu Insulin Verhältnis bestand. Allerdings zeigte sich eine enge inverse Korrelation zwischen dem HOMA-Index der ß-Zell-Funktion und den Verhältnissen von gesamten Proinsulin zu Insulin und intaktem Proinsulin zu Insulin
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