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S54 45. Jahrestagung der Deutschen Diabetes-Gesellschaft | 12.–15. Mai 2010, Stuttgart
P155
Die zweijährige Behandlung mit Liraglutid,
einem Analogon des humanen GLP-1, bewirkte
bei Patienten mit Typ 2 Diabetes eine
nachhaltige und stärkere Reduktion von HbA1c,
Nüchternblutzucker (NBZ) und Gewicht als
Glimepirid und hatte ein geringeres
Hypoglykämierisiko: Verlängerung der Studie
LEAD 3
Garber A 1 , Henry R 2 , Ratner R 3 , Hale PM 4 , Chang C 4 ,
Bode B 5 , Ratter F 6
1 Baylor College of Medicine, Houston, United States,
2 University of California, San Diego, United States, 3 MedStar
Research Institute, Hyattsville, United States, 4 Novo Nordisk
Inc., Princeton, United States, 5 Atlanta Diabetes Associates,
Atlanta, United States, 6 Novo Nordisk Pharma GmbH,
Mainz, Germany
Fragestellung: In der 1-jährigen, randomisierten, doppelblinden Studie
LEAD 3 erreichten Patienten mit Typ 2 Diabetes (n = 745), die eine Monotherapie
mit 1x tgl. 1,2 oder 1,8 mg Liraglutid erhielten im Vergleich
zu Patienten, die mit 1x tgl. 8 mg Glimepirid behandelt wurden, stärkere
Reduktionen von HbA1c, NBZ, Gewicht und systolischem Blutdruck bei
geringerer Hypoglykämierate. Die Studie wurde mit offenem Studiendesign
über ein weiteres Jahr fortgeführt. Methodik: Insgesamt 90%
der Teilnehmer (n = 440), die 1 Jahr Behandlung abgeschlossen hatten,
wurden in die offene Verlängerungsphase der Studie LEAD
3 aufgenommen (Mittelwerte für Alter = 53 Jahre, HbA 1c= 8,1%, Diabetesdauer
= 5 Jahre, BMI = 33 kg/m 2 ; Vortherapie vor Aufnahme in die Studie
LEAD 3: 36% mit Diät und Bewegung sowie 64% mit 1 OAD). Von diesen
Patienten schlossen 321 (73%) ein weiteres Behandlungsjahr ab. Die hier
gezeigten Daten beziehen sich auf die Teilnehmer, die den gesamten
Zeitraum von 2 Jahren Behandlung abgeschlossen haben. Ergebnisse:
Verglichen mit Glimepirid führte die 2-jährige Liraglutid-Behandlung
(1,8 oder 1,2 mg) zu einer signifikant stärkeren Reduktion des HbA 1c
(Ÿ 1,1 und Ÿ 0,9% vs. Ÿ 0,6%; ANCOVA; p = 0,0016 bzw. p = 0,0376) und
einem niedrigeren HbA 1c bei Studienende (6,9 € 1,2% und 7,1 € 1,2% vs.
7,5 € 1,2%). Ein größerer Anteil von Liraglutid-Patienten erreichte einen
HbA 1c < 7,0% (58 und 53% vs. 37%; p = 0,0054 bzw. p = 0,0269). Liraglutid
reduzierte außerdem den NBZ effektiver als Glimepirid (Ÿ 1,62 bzw.
Ÿ 1,19 vs. Ÿ 0,21 mmol/l) und erzielte eine stärkere Verminderung der
mittleren täglichen PPG (Ÿ 2,6 und Ÿ 1,9 vs. Ÿ 1,8 mmol/l; p = 0,01 für
Liraglutid 1,8 mg vs. Glimepirid und vs. Liraglutid 1,2 mg). Die Gewichtsabnahme
nach einem Jahr unter Liraglutid und die Gewichtszunahme
mit Glimepirid wurden beibehalten (Ÿ 2,8 bzw. Ÿ 2,3 kg vs. + 1,0 kg;
p < 0,0001). Die Hypoglykämierate (BZ < 3,1 mmol/l) wurde unter
1,2 mg/Tag und 1,8 mg/Tag Liraglutid statistisch signifikant gesenkt (0,21
und 0,22 vs. 1,75 Ereignisse/Patient/Jahr; p = 0,0001 und p < 0,0001 für
1,2 mg/Tag bzw. 1,8 mg/Tag Liragutid vs. Glimepirid). Unterschiede im
HbA 1c zwischen den Teilnehmern, die die Behandlung abschlossen,
und dem ITT (LOCF)- Kollektiv waren vergleichbar; die ITT (LOCF-)-
Auswertungen zeigten ebenfalls signifikant größere Reduktionen von
NBZ, Gewicht und Hypoglykämie mit Liraglutid vs. Glimepirid. Schlussfolgerung:
Die zweijährige Liraglutid-Monotherapie führte zu signifikant
stärkeren Reduktionen von HbA1c, NBZ und Körpergewicht als Glimepirid
bei niedrigerem Hypoglykämierisiko.
P156
Grenzen der Dosissteigerung des prandialen
Insulins bei Typ 2 Diabetes
Raabe J 1
1
Asklepios Klinik Birkenwerder, Diabetologie, Birkenwerder,
Germany
Bei der Insulin(Ins)-Therapie von Typ 2 Diabetes-Patienten (T2D) stellt
sich die Frage, welche Blutzucker (BZ) Verbesserungen durch Steigerung
der prandialen Ins-dosis bewirkt werden können. Analysen der Dosis-
Wirkungsbeziehung von Ins lassen eine klinisch relevante Begrenzung
der maximal erreichbaren Blutzuckerveränderungsgeschwindigkeit
(BVG) vermuten. Es war zu klären, in welchen Dosisbereichen sich solche
Grenzen zeigen. Wir behandelten Ins-bedürftige T2D nach Stabilisierung
des Nüchtern-BZ an unterschiedlichen Tagen mit Dosierungen
von Normal-Ins in Höhe von 0,2 (D2), 0,3 (D 3) und 0,5 (D5) IE kg/KG
zum Frühstück. Durch Diabetesberaterinnen wurde die Gabe des Normal-Ins
überwacht und die BE-Menge geschätzt. Der BZ wurde nasschemisch
bestimmt in stündlichem Abstand ohne weitere Nahrungszufuhr
über 6 Stunden oder bis zum Auftreten von Hypoglykämien. Mit einem
Wilcoxon-Vorzeichen-Rang-Test wurden die Unterschiede der drei Dosierungen
bewertet bei BE-Menge, BZ nach Korrektur um die Unter-
schiede der Mittelwerte des Nüchtern-BZ, postprandialem BZ-Maximum
und den BVG in allen Stundensegmenten. Mit einem Chi-Quadrat-Test
wurden die Hypoglykämiehäufigkeiten bewertet. Wegen Mehrfachmessungen
wurde als Signifikanzschranke ein Wert von p = 0,01 gewählt. 71
T2D konnten untersucht werden. Die T2D waren im Mittel 64,9 Jahre alt,
der A1c betrug 10,1%, die Diabetesdauer lag bei 16,8 Jahren. Das Frühstück
enthielt im Mittel 5 BE ohne signifikante Unterschiede (ns). Der BZ
erreichte seinen Maximalwert nach 2 Stunden und stieg an um
8,0/5,3/3,9 mmol/l bei D2/D3/D5. Die rechnerisch korrigierten Verlaufs-BZ
waren hochsignifikant unterschiedlich zwischen allen Dosierungen.
Sie lagen im Mittel bei 11,0/10,3/9,7 mmol/l bei D 2/D 3/D 5.
Die BVG dagegen war signifikant unterschiedlich lediglich im Anstieg
in der 1. Std. zwischen D 2 – D 5 und D 3 – D5 und in der 2. Std. D2 –
D 3 und D 2 – D5, jedoch ns unterschiedlich in der Phase des BZ-Abfalls.
Der BZ-Abfall pro Stunde betrug im Mittel 1,4 – 2,2/1,4 – 2,4/1,6 – 2,6
mmol bei D2/D 3/D 5. Wegen Hypoglykämie wurde bei 10/17/42 Patienten
bei D 2/D 3/D 5 die Beobachtung abgebrochen. Dabei waren D 2
zu D3 ns, D2 und D 3 zu D5 jeweils signifikant. Die gewählten Dosierungen
erzielten lediglich im BZ-Anstieg signifikante Unterschiede, vermutlich
durch unterschiedlich ausgeprägte Suppression der hepatischen
Glucosefreisetzung. Das Tempo der folgenden Blutzuckerabsenkung ist
jedoch fast linear und unabhängig von der gewählten Ausgangsdosis.
Die Glykämie wird durch die Dosissteigerungen um jeweils höchstens
7% abgesenkt. Die maximal geprüfte Dosis von 0,5 IE/kg KG führt zu
einer unvertretbar hohen Rate von späten Hypoglykämien. In der untersuchten
Patientengruppe findet sich eine klinisch unbefriedigende Begrenzung
der Beeinflussbarkeit des postprandialen Blutzuckerabfalls,
die auch durch eine drastische Dosissteigerung nicht überwindbar ist.
Eine prandiale Frühstücks-Dosis von mehr als 0,3 IE Normal-Ins/kgKG
kann nicht empfohlen werden.
P157
Diabetologie & Stoffwechsel 2010; 5: S1–S106 Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York · ISSN 1861-9002
Die Pharmakokinetik von Liraglutid vs. Exenatid
bei Patienten mit Typ 2 Diabetes: Stabile vs.
fluktuierende Konzentrationen über 24 Stunden
(Daten der Studie LEAD 6)
Rosenstock J 1 , Gumprecht J 2 , Szyprowska E 3 , Bednarczyk-
Kaluzny M 4 , Zychma M 5 , Düring M 6 , Buse J 7 ,
Kretzschmar Y 8
1 Dallas Diabetes & Endocrine Center, Dallas, United States,
2 Medical University of Silesia, Zabrze, Poland, 3 Samodzielny
Publiczny Szpital Klimiczny nr 1, Lublin, Poland,
4 Wojewodzki Szpital Specialistyczny nr 1, Tychy, Poland,
5 Novo Nordisk Pharma Sp.z.o.o, Warsaw, Poland, 6 Novo
Nordisk A/S, Bagsvaerd, Denmark, 7 N. Carolina University
Medical School, Chapel Hill, United States, 8 Novo Nordisk
Pharma GmbH, Mainz, Germany
Fragestellung: In einer direkten Vergleichsstudie (LEAD 6) wurde die
Behandlung von Patienten mit Typ 2 Diabetes mit Liraglutid mit der
Therapie mit Exenatid verglichen. Beide Behandlungsformen waren jeweils
mit Metformin und/oder einem Sulfonylharnstoff kombiniert worden.
Das einmal täglich verabreichte Analogon des humanen GLP-1 Liraglutid
(1,8 mg) bewirkte eine bessere Blutzuckereinstellung als zweimal
täglich appliziertes Exenatid (10 mg), bei einer insgesamt niedrigeren
Inzidenz von Hypoglykämien. Die mittlere HbA 1c-Reduktion vom
Ausgangswert bis Woche 26 war mit Liraglutid statistisch signifikant
stärker ausgeprägt als mit Exenatid (Ÿ 1,12 vs. Ÿ 0,79; p< 0,0001). Methodik:
In der hier vorliegenden Subgruppenanalyse (n = 14) wurden in
Woche 26 in drei ausgewählten Zentren über 24 h systematisch Blutproben
entnommen, um die Pharmakokinetik der beiden GLP-1 Agonisten
miteinander zu vergleichen. Ergebnisse: Nach der Injektion blieben
die Konzentrationen von Liraglutid über 24 Stunden im Steady-State. Die
Spitzenkonzentrationen betrugen 17,0 nmol/l und die minimalen Konzentrationen
6,7 nmol/l. Die mittlere AUC-Konzentration betrug 282,1
nmol*h/ml. Im Gegensatz dazu erreichten die Exenatid-Konzentrationen
rasch einen Peak und fielen dann innerhalb von 10 – 12 Stunden nach
der Injektion auf einen Nadir. Die Konzentrationen und AUC-Werte am
Morgen (c max: 138,2 pmol/l; c min: 27,4 pmol/l, AUC: 707,9 pmol*h/ml)
waren niedriger als am Nachmittag (cmax: 155,1 pmol/l, cmin:
35,3 pmol/l, AUC: 1125,8 pmol*h/ml). Die stabileren Konzentrationen
im Falle von Liraglutid sind wahrscheinlich Folge der verzögerten Freisetzung
des Wirkstoffs aufgrund der Albuminbindung. Nur 1 – 2% Liraglutid
liegen in ungebundener Form vor. Schlussfolgerungen: Die
gleichförmigeren und stabileren Steady-State-Konzentrationen von Liraglutid
im Vergleich zu Exenatid liefern eine plausible Erklärung für die
überlegene Blutzuckereinstellung über 24 Stunden, insbesondere die
niedrigeren Nüchternglukosespiegel. Sie erklären möglicherweise auch