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P71 Protein p8 ist ein Akutfaktor bei diabetischem Gewebestress durch STZ und inhibiert die Apoptose-Effektormoleküle Caspase 3 und 7 in beta-Zellen Pilz I 1 , Päth G 1 , Tsaroucha E 1 , Dufner B 1 , van Loosen S 1 , Alt M 1 , Feilen PJ 1 , Hopt UT 2 , Seufert J 1 1 Uniklinik Freiburg, MED 2, Endokrinologie & Diabetologie, Labor B9, Freiburg, Germany, 2 Uniklinik Freiburg, Allgemein- und Viszeralchirurgie, Freiburg, Germany Hintergrund: Im Pankreas wird das Protein p8 wird durch eine Pankreatitis akut hochreguliert und verringert durch seine anti-inflammatorischen Eigenschaften Schäden im exokrinen Gewebe. Eigene Vorarbeiten weisen p8 als einen glucoseabhängigen Mediator der Proliferation von endokrinen beta-Zellen aus. Weiterhin zeigten initiale Daten eine tendenzielle Reduktion der durch die diabetogene Substanz Streptozotozin (STZ) induzierten Apoptoserate von INS-1E beta-Zellen mit transienter p8-Überexpression. Prinzipbedingt war die liposomale Transfektionseffizienz in langsam proliferierenden INS-1E mit 30 – 40% sehr niedrig. Fragestellung: Wie wirkt sich eine stabile p8-Überproduktion in INS-1E auf STZ-behandelte mit stabiler p8-Überproduktion in allen Zellen? Wie wirkt sich eine einmalige hochdosierte STZ-Gabe auf die Apoptose (TUNEL) und endogene p8-Expression in vivo aus? Ergebnisse: Stabile p8-INS 1E Zellen weisen erhöhte basale Viabilität und signifikant erhöhte Zellzahlen nach 5-tägiger Kultur gegenüber Leervektorkontrollen (Mock-INS 1E) auf. Bei Inkubation mit 0 – 1 mM STZ reduziert die stabile p8-Überproduktion die Aktivierung der Apoptose-Effektormoleküle Caspase 3 und 7 um 50 – 65% nach 8 h, aber nur noch 25 – 29% nach 24 h. Dies weist auf einen akuten Schutz hin und korreliert mit der Beobachtung, dass die endogene p8 mRNA Expression in INS-1E und primären humanen Pankreasinseln durch STZ dosisabhängig mit einem Maximum nach bereits 6 h induziert wird. Im weiteren Verlauf fällt die p8-Genexpression auf niedrige normale Werte nach 24 h zurück. In C 57Bl/6 Mäusen in vivo resultiert eine einmalige hochdosierte STZ Injektion (250 mg/g Körpergewicht) in einem starken Anstiegs der Blutglucosewerte nach 6, 24 und 48 Stunden. Annähernd physiologische Blutglucosewerte nach 12 h weisen dabei auf unphysiologisch freigesetztes Insulin aus sterbenden beta-Zellen hin. Immunfluoreszenzfärbungen belegen substanziell induzierte p8 Signale bereits nach 3 h. TU- NEL ist ein später Apoptosemarker und färbt defragmentierte DNA in sterbenden Zellen. Dementsprechend ist ihre Zahl nach 12 h stark erhöht und korrelliert mit der ebenfalls zu diesem Zeitpunkt beobachteten unphysiologischen Insulinfreisetzung. Zu späteren Zeitpunkten sind TU- NEL-Signale kaum noch detektierbar. Schlussfolgerung: p8 wird bei beta-Zellschädigung akut hochreguliert und wirkt gewebeprotektiv durch Inhibition der Apoptoseeffektomoleküle Caspase 3 und 7. Hinsichtlich seiner ansonsten proliferativen Eigenschaften ist p8 daher ein interessanter Link zwischen proliferativen und apoptotischen Regelkreisen in b-Zellen. Gefördert durch BMBF Kompetenznetz Diabetes mellitus (DLR 01GI0812) und DFG (PA 1663/2 – 1) P72 Verbesserung der Transplantationsrate von Langerhansschen Inselzellen durch unterstützende mesenchymale Stammzellen Borg D 1 , Weigelt M 1 , Wilhelm C 1 , Hommel A 1 , Bonifacio E 1 1 CRTD, Dresden, Germany Fragestellung: Typ-1-Diabetes wird durch eine immunvermittelte Zerstörung der Insulin produzierenden b-Zellen des Pankreas hervorgerufen. Der Inselzellersatz erfolgt durch Transplantation, wobei die Inseln in der klinischen Transplantation ausschließlich via Pfortader in die Leber transplantiert werden. Jedoch zeigen eine große Anzahl der Inselzelltransplantate aufgrund von genetischen, immunologischen und umweltbedingten Einflüssen ein geringes Langzeitüberleben. Eine wichtige Komponente der Insel-Nische stellen die aus dem Knochenmark stammenden pankreatischen mesenchymalen Stammzellen (MSCs) dar. MSCs wandern unter Stressbedingungen bevorzugt zu den Inselzellen und fördern das Überleben und/oder die Erneuerung von transplantierten Inselzellen. Methodik: Unter die Nierenkapsel diabetischer C 57BL 6/J-Mäuse (> 400 mg/dl Blutglucose) wurden 200 Inseläquivalente alleine oder zusammen mit 250.000 mesenchymalen Stammzellen transplantiert. Ergebnisse: Die Co-Transplantation von 200 Inseläquivalenten zusammen mit 250.000 mesenchymalen Stammzellen normalisiert verglichen mit Mäusen nach alleiniger Transplantation von 200 Inseläquivalenten den Blutglucose-Spiegel nach 30 Tagen signifikant, (60% vs. 20%; n = 14; p = 0,001). Um die unterstützende Funktion der MSCs näher zu analysieren wurden jeweils von 9 Mäusen pro Gruppe am Tag 2, 7 und 45. Jahrestagung der Deutschen Diabetes-Gesellschaft | 12.–15. Mai 2010, Stuttgart 14 Inselzellen entnommen und für immun-histochemische Untersuchungen aufbereitet. Übereinstimmend mit den Blutglucose-Daten zeigen Mäuse mit co-transplantierten MSCs eine höhere Insulinexpression. Im Rahmen dieses Projektes wird untersucht, ob der unterstützende Effekt der MSCs auf einer verbesserten Überlebensrate oder auf einem unterstützenden Zell-Turnover der b-Zelle beruht. Im speziellen werden eine erhöhte Vaskularisation, eine Reduktion der Apoptoserate und/oder eine Erhöhung der b-Zell-Replikation überprüft. Schlussfolgerung: Die Ergebnisse zeigen die Relevanz von unterstützenden mesenchymalen Stammzellen für die Verbesserung der Transplantationsrate Langerhansscher Inselzellen und deren Bedeutung für neue therapeutische Behandlungen von Typ-1-Diabetes. P73 Verlauf des Diabetes mellitus Typ 1 bei früher Manifestation – erste Ergebnisse eines pädiatrischen Verbundprojekts im BMBF-Kompetenznetz Diabetes Stahl A 1 , Bächle C 1 , Icks A 1 , Lange K 2 , Meissner T 3 ,GrafC 4 , Holl RW 5 , Giani G 1 , Rosenbauer J 1 1 Deutsches Diabetes-Zentrum (DDZ), Institut für Biometrie und Epidemiologie, Düsseldorf, Germany, 2 Medizinische Hochschule Hannover, Medizinische Psychologie, Hannover, Germany, 3 Universitätsklinikum Düsseldorf, Klinik für Allgemeine Pädiatrie, Düsseldorf, Germany, 4 Deutsche Sporthochschule Köln, Institut für Bewegungs- und Neurowissenschaft, Köln, Germany, 5 Universität Ulm, Institut für Epidemiologie, Ulm, Germany Fragestellung: Die Inzidenz des Diabetes mellitus Typ 1 (T1DM) ist in den vergangenen Jahren insbesondere bei Kindern unter 5 Jahren kontinuierlich angestiegen. Bisher fehlen in Deutschland populationsbasierte Untersuchungen zum Verlauf des T1DM bei Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen mit früher Manifestation. Es ist jedoch wichtig zu wissen, inwiefern sich die Lebenssituation dieser betroffenen Heranwachsenden von Gleichaltrigen ohne Diabetes unterscheidet und welches die Schutz- und Risikofaktoren für somatische und psychosoziale Probleme sowie diabetische Komplikationen in dieser Patientengruppe sind. Methodik: Im Rahmen des BMBF-Kompetenznetzes Diabetes mellitus wird von 2009 bis 2011 eine bundesweite Querschnittserhebung bei 11- bis 21-Jährigen mit T1DM durchgeführt, die eine Diabetesdauer von mindestens 10 Jahren aufweisen (Manifestation im Zeitraum 1993 – 1999 im Alter von 0 – 4 Jahren). Die Einladung zur Studienteilnahme kann aus datenschutzrechtlichen Gründen nur über die betreuenden Einrichtungen erfolgen. Die Studie ist interdisziplinär ausgerichtet und nutzt als komplementäre Datenquellen ESPED, medizinische Sekundärdaten aus DVP-Wiss, Fragebogensurvey für Patienten/Eltern, Mortalitäts-Follow-up und Public-Use-File der KiGGS-Erhebung. Ergebnisse: Aus dem deutschlandweiten anonymisierten Diabetes-Register des DDZ (Erfassungsvollständigkeit 96%) wurde das Studienkollektiv selektiert (N = 3300). Bisher (Stand: 01.02.2010) konnten 880 Patientinnen und Patienten zur Studie eingeladen werden, von denen 233 die Fragebögen ausgefüllt zurückgesendet haben. Ergebnisse der Zwischenauswertung des Fragebogensurveys sind: Der subjektiv empfundene Gesundheitszustand wurde von 80% der Kinder und Jugendlichen (11- bis 17-Jährigen) und 74% der jungen Erwachsenen (18- bis 21-Jährigen) als sehr gut oder gut bewertet. Die körperliche Leistungsfähigkeit wurde von 68% der 11- bis 17-Jährigen und 48% der 18- bis 21-Jährigen als sehr gut oder gut eingeschätzt. Der Anteil derjenigen, die täglich rauchen, betrug 7% in der jüngeren und 27% in der älteren Altersgruppe. Der zuletzt gemessene HbA1c-Wert wurde von den Eltern der 11- bis 17-Jährigen im Median mit 7,9 angegeben. Die Kinder und Jugendlichen selbst fanden ihren HbA1c-Wert zu 38% sehr gut oder gut, zu 35% mittelmäßig und zu 27% schlecht oder sehr schlecht. Der HbA1c-Wert der 18- bis 21-Jährigen betrug im Median 8,2. Die derzeitige Diabetesbehandlung/beratung bewerteten 82% der 11- bis 17-Jährigen und 90% ihrer Eltern sehr gut oder gut. Unter den 18- bis 21-Jährigen kamen 76% zu dieser positiven Beurteilung. Die 11- bis 17-Jährigen (18- bis 21-Jährigen) fehlten in der Schule bzw. bei der Arbeit diabetesbedingt in den vorangegangenen 12 Monaten im Median 3 (2) Tage. Schlussfolgerungen: Die Studie wird zu einem besseren Verständnis des Verlaufs des Typ- 1-Diabetes bei früher Krankheitsentstehung führen und kann so zu einem verbesserten Diabetes-Management bei Kindern und Jugendlichen beitragen. Die Arbeit wurde unterstützt durch das „Kompetenznetz Diabetes mellitus“, gefördert vom deutschen Bundesministerium für Bildung und Forschung (Förderkennzeichen 01GI0802). Diabetologie & Stoffwechsel 2010; 5: S1–S106 Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York · ISSN 1861-9002 S25
S26 45. Jahrestagung der Deutschen Diabetes-Gesellschaft | 12.–15. Mai 2010, Stuttgart P74 Intensive Phänotypisierung von Diabetes-Neumanifestationen im Kindes- und Jugendalter: DiMelli-Studie Thümer L 1 , Hofmann F 2 , Adler K 1 , Keller M 2 , Milz C 2 , Wagner S 2 , Ziegler AG 1 , Munte A 2 1 Forschergruppe Diabetes der Technischen Universität München, München, Germany, 2 Kassenärztliche Vereinigung Bayerns, München, Germany Fragestellung: Die bayerische Kohortenstudie DiMelli untersucht die rapide steigenden Inzidenzen und möglichen Überlappungen der verschiedenen Diabetesphänotypen im Kindes- und Jugendalter. Methodik: Seit 2009 bis voraussichtlich 2020 werden Kinder und Jugendliche unter 20 Jahren mit einem neu manifestierten Diabetes mellitus eingeschlossen. Neben dem klinischen Bild werden Insel-Autoantikörper (IAA, GA- DA, IA2, ZnT8A) sowie Zöliakie- und Schilddrüsenantikörper (TTG-A, TPO-A), Nüchtern-C-Peptid, Fettstoffwechsel und Diabetes assoziierte Gene standardisiert und zentralisiert analysiert. Übergewicht, Hypertonie und sozioökonomischer Status werden als Einflussfaktoren untersucht. Ergebnisse: Im Zeitraum von April 2009 bis Januar 2010 wurden 114 Patienten registriert. Bei 113 Patienten war die klinische Diagnose eines Typ-1-Diabetes gestellt worden. 112 Patienten (98,2%) waren Insel-Autoantikörper (AA) positiv, davon wiesen 90,2% multiple AA auf (66% GADA, 74% IA2A, 71% ZnT8A). Hinsichtlich assoziierter Autoimmunität waren 14,9% der Patienten positiv für TTG-A und 8,8% positiv für TPO-A, wobei bei 2,7% bzw. 5,1% bereits eine Zöliakie bzw. Hashimoto- Thyreoiditis bekannt war. In 81,1% der Fälle bestand bei Manifestation eine ausgeprägte Ketonurie. Das Nüchtern-C-Peptid lag bei 87,5% der Patienten unterhalb von 1,1 ng/ml. Unabhängig von der Zahl positiver Insel-AA lagen mit zunehmendem Alter höhere C-Peptid-Werte vor (p < 0,001). Zudem bestand eine positive Korrelation zwischen Nüchtern-C-Peptid und BMI-Perzentilen (p = 0,03). In der Kohorte zeigte sich eine hohe Prävalenz von Untergewicht mit 32,4% (BMI < 10. Perzentile), 5,4% der Kinder waren übergewichtig und 2,7% adipös (BMI > 90. bzw. > 97. Perzentile). Im DMP gibt es Hinweise, dass im Krankheitsverlauf deutlich mehr Kinder und Jugendliche mit Diabetes übergewichtig bzw. adipös sind (> 20%) als bei Krankheitsbeginn. Schlussfolgerung: DiMelli, DMP und DPV können in Zukunft gemeinsam wichtige Erkenntnisse über Diabetes-Neumanifestationen und Verläufe liefern. Die Arbeit wird unterstützt durch das „Kompetenznetz Diabetes mellitus“, gefördert vom deutschen Bundesministerium für Bildung und Forschung (Förderkennzeichen: 01GI0806). P75 Effektive Expansion hochsuppressiver regulatorischer T-Zellen aus Nabelschnurblut Theil A 1 , Monti P 1 , Guhr E 1 , Platz A 2 , Rank L 3 , Bonifacio E 1 , Kompetenznetz Diabetes Mellitus 1 DFG-Center for Regenerative Therapies Dresden, AG Bonifacio, Dresden, Germany, 2 DKMS-Nabelschnurblutbank, Dresden, Germany, 3 Forschergruppe Diabetes der Technischen Universität München, München, Germany Fragestellung: Regulatorische T-Zellen (Tregs) spielen eine entscheidende Rolle in der Kontrolle von Autoimmunität in den peripheren Lymphorganen. Die Möglichkeit einer Treg basierten Zelltherapie zur Wiederherstellung oder Aufrechterhaltung immunologischer Toleranz ist von steigendem Interesse. Die Isolation reiner Treg Populationen sowie die Entwicklung robuster und hocheffizienter Expansionsprotokolle stellen dabei größere Herausforderungen dar. Humanes Nabelschnurblut (NB) enthält eine signifikante Population hochfunktioneller naiver CD 4 + CD 25 + CD 127 low FOXP3 + Tregs und nur sehr wenig antigen-erfahrene T-Gedächtniszellen. Diese Eigenschaften machen Nabelschnurblut zu einer idealen Treg Quelle. Im Rahmen dieses Projekts wurde das Isolations- und Expansionspotenzial von FOXP3 + Tregs aus Nabelschnurblut untersucht. Methodik: CD4 + T-Zellen wurden aus mononukleären Nabelschnurblutzellen mittels MACS (magnetic bead activated cell sorting) durch negative Selektion isoliert. Die CD25 + Subpopulation wurde durch eine Zweischritt-Positivselektion mit aCD 25 Beads gewonnen. Die Zellen wurden mit aCD 3aCD28 Beads und IL-2 über 14 Tage expandiert und auf ihren Phänotyp, ihre suppressive Funktion, ihre Zytokin-Produktion und mRNA Expression hin untersucht. Ergebnisse: Die Isolationsprozedur ergab ca. 2 x 10 4 Tregs pro Milliliter NB. Die Reinheit der CD 4 + CD 25 + CD 127 low FOXP3 + Zellen wurde mittels Durchflusszytometrie auf > 90% ermittelt. Tregs aus NB expandierten bis zu 12000 fach in 14 Tagen bei einer Endreinheit von > 95% CD 4 + CD 25 + CD127 low FOXP3 + . Die expandierten Zellen konnten in gefrorenem Zustand gelagert werden. Anschließend aufgetaute Zellen waren in der Lage, die Proliferation Diabetologie & Stoffwechsel 2010; 5: S1–S106 Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York · ISSN 1861-9002 von CD 4 + CD 25 - T-Effektorzellen im Suppressoren: Effektoren Verhältnis 1:1 bis 1:32 in Bead-stimulierten Suppressions-Assays effektiv zu unterdrücken. Die FOXP3 Expression konnte auf mRNA Ebene bestätigt werden und Methylierungsstudien zeigten eine Ø 96% Demethylierung in der Treg spezifischen demethylierten Region (TSDR) des FOXP3 Gens. Durchflusszytometrisch konnte anhand intrazellulärer Zytokinfärbungen eine lediglich verschwindend geringe Kontaminationen durch Effektorzellen festgestellt werden. Die Zugabe von Rapamycin zum Kulturmedium reduzierte die Expansionseffizienz, hatte jedoch anders als bei Tregs aus adultem Blut keinen signifikanten Einfluss auf den Phänotyp der Zellen. Schlussfolgerungen: Diese Ergebnisse demonstrieren die Möglichkeit der Isolation reiner FOXP3 Tregs mittels MACS aus Nabelschnurblut. Basierend auf der Expansionskapazität, dem Phänotyp sowie der funktionellen Eigenschaften könnten diese expandierten Tregs eine Zellpopulation mit dem Potenzial für zukünftige Zelltherapien repräsentieren. P76 Regionale Unterschiede in der Prävalenz des Typ 2-Diabetes mellitus: Ergebnisse aus sechs populationsbasierten Studien in Deutschland (DIAB-CORE) Schipf S 1 , Werner A 2 , Holle R 3 , Schunk M 3 , Meisinger C 4 , Thorand B 4 , Berger K 5 , Moebus S 6 , Bokhof B 6 , Mielck A 3 , Kluttig A 7 , Greiser KH 8 , Neuhauser H 9 , Ellert U 9 , Icks A 10 , Tamayo T 10 , Rathmann W 10 , Völzke H 2 1 Ernst-Moritz Arndt Universität, Institut für Community Medicine; Institut für Klinische Chemie und Laboratoriumsmedizin, Greifswald, Germany, 2 Ernst-Moritz Arndt Universität, Institut für Community Medicine, Greifswald, Germany, 3 Helmholtz Zentrum München, Institut für Gesundheitsökonomie und Management im Gesundheitswesen, München, Germany, 4 Helmholtz Zentrum München, Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt, Neuherberg, München, Germany, 5 Universität Münster, Institut für Epidemiologie und Sozialmedizin, Münster, Germany, 6 Universitätsklinikum Essen der Universität Duisburg-Essen, Institut für Medizinische Informatik, Biometrie und Epidemiologie, Essen, Germany, 7 Universität Halle-Wittenberg, Halle (Saale), Institut für Medzinische Epidemiologie, Biostatistik, and Informatik, Halle, Germany, 8 Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ), Abteilung Krebsepidemiologie, Heidelberg, Germany, 9 Robert Koch- Institut, Abteilung für Epidemiologie und Gesundheitsberichterstattung, Berlin, Germany, 10 Deutsches Diabetes-Zentrum DDZ, Leibniz-Zentrum für Diabetesforschung an der Heinrich-Heine-Universität, Institut für Biometrie und Epidemiologie, Düsseldorf, Germany Hintergrund: Bislang gibt es kaum populationsbezogene Daten zur regionalen Verteilung des Typ 2 Diabetes mellitus (T2DM) in Deutschland. Ein Zusammenschluss von populationsbasierten Studien aus unterschiedlichen Regionen Deutschlands im DIAB-CORE Verbund des Kompetenznetz Diabetes liefert erstmals die Datengrundlage für regionale Analysen. Diese ermöglichen Schätzungen zur Prävalenz des T2DM und dessen Variabilität in unterschiedlichen Regionen Deutschlands. Methoden: Daten aus sechs populationsbasierten Kohortenstudien mit Basiserhebungen zwischen 1997 und 2006 wurden analysiert: Im Nordosten Deutschlands die Study of Health in Pomerania [SHIP], in Mitteldeutschland die Cardiovascular Disease, Living, and Ageing in Halle Study (CAR- LA), im Westen die Heinz Nixdorf Recall Study [RECALL] und die Dortmunder Gesundheitsstudie [DO-GS] und im Süden die Kooperative Gesundheitsstudie im Raum Augsburg [KORA]. Als überregionale Referenzstudie diente der Bundesgesundheitssurvey 1998 [BGS 98]. Probanden im Alter zwischen 45 und 74 Jahren wurden in die vorliegende Datenauswertung einbezogen. Als Kriterium für die Diagnose eines T2DM diente die Selbstauskunft eines ärztlich diagnostizierten Diabetes oder einer antidiabetischen Medikation. Die Prävalenz wurde alters- und geschlechtsspezifisch geschätzt mit 95% Konfidenzintervall (95% KI) und auf die Deutsche Bevölkerung (31.12.2007) standardisiert. Ergebnisse: Von 15.128 Probanden hatten insgesamt 1.287, davon 676 Männer und 611 Frauen, einen prävalenten T2DM, entsprechend einer altersstandardisierten Prävalenz von insgesamt 8,5% (8,1%-9,0%) bzw. 9,1% (7,4%-9,7%) bei Männern und 8,0% (7,4%-8,6%) bei Frauen. Die höchste standardisierte Prävalenz zeigte sich im Nordosten und in der Region um Halle: in SHIP mit 10,8% (9,6%-12,1%), [Männer 11,9%, Frauen 9,8%];
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