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Lipidmediatoren fördern die Resolution, d. h. die aktive Beendigung von Entzündungen. Veränderungen in der Produktion von Lipidmediatoren bei Adipositas könnten daher die Entstehung und Resolution der Fettgewebsentündung beeinflussen. Methoden: Lipidmediatoren wurden mittels Festphasenextraktion aus murinem viszeralen und subkutanen Fettgewebe isoliert und mit Tandem-Massenspektrometrie detektiert. Der Einfluss von Fettgewebsentzündungen auf die Produktion von Lipidmediatoren wurde in zwei Mausmodellen der Adipositas (db/db und Diät-induzierter Adipositas) analysiert. Parallel wurde die Genexpression von relevanten Enzymen für die Synthese dieser Mediatoren im Fettgewebe gemessen. Ergebnisse: Die Fettgewebsproduktion zahlreicher Lipidmediatoren (z. B. PGE 2, 12-HETE, 15-HETE, 17-HDHA und Protectin D 1) war in beiden Mausmodellen verglichen zu schlanken Kontrollen signifikant verringert, während die Produktion von 18-HEPE signifikant erhöht war. Von den analysierten Enzymen war die Genexpression von 12/15-Lipoxygenase und COX-1 nach einer Diät-induzierten Adipositas, jedoch nicht in db/db Mäusen, signifikant erniedrigt. Schlussfolgerung: Diese Daten weisen auf eine mögliche Bedeutung von Lipidmediatoren für die Adipositas-induzierte Fettgewebsentzündung und Insulinresistenz hin. Dieses Projekt wurde vom 7. Rahmenprogramm der Europäischen Kommission (FP7/2007 – 2013) unter Grant Nr. 201608 unterstützt (an T.M.S.). P253 Beyond the adipose tissue – granulocytes as an additional source of circulating NAMPT in obesity Friebe D 1 , Dittrich K 1 , Garten A 1 , Petzold S 1 , Kiess W 1 , Körner A 1 1 University Hospital for Children & Adolescents, Leipzig, Germany NAMPT has been proposed as an adipocytokine that is involved in the regulation of glucose homeostasis. We recently found that NAMPT was independently associated with leukocyte number. Therefore, we analysed in this study NAMPT production among several tissues and leukocyte subpopulations and assessed whether NAMPT is enzymatically active in cell lysates and supernatants. First, we examined NAMPT mRNA expression in 12 different tissues (adipose tissue, aorta, brain, heart, hypothalamus, kidney, liver, pancreas, peripheral blood leukocytes, skeletal muscle, smooth muscle, spleen). The expression of NAMPT was more than 5-fold higher in peripheral blood leukocytes (P < 0.0001) than in all other tissues. We then determined NAMPT serum concentration, NAMPT mRNA and protein expression in and protein secretion from granulocytes, monocytes and lymphocytes isolated from 12 children (age: 11.7 € 2.7 years, BMI SDS: 2.14 € 1.12). Moreover, complete blood count was performed in 6 of these subjects to assess a potential association of NAMPT serum concentration with counts of leukocyte subpopulations. Serum concentrations of NAMPT were highly correlated to leukocyte count in particular to monocyte (P < 0.01, r = 0.942) and neutrophil granulocytes count (P < 0.01, r = 0.922) but not to lymphocyte count. The mRNA expression was more than 6-fold higher in monocytes and granulocytes (P < 0.0001) compared to lymphocytes. Consistent with this, we detected a higher amount of NAMPT protein in cell lysates of monocytes (P < 0.05) and granulocytes (P < 0.05) in comparison to lymphocytes after normalization to total protein. Granulocytes secreted more than 22-fold higher amounts of NAMPT protein into cell culture supernatants (P < 0.0001) compared to monocytes and lymphocytes when normalized to total protein. We next addressed the question whether NAMPT protein is enzymatically active in cell lysates and supernatants. We found a similar enzymatic activity in cell lysates of monocytes, lymphocytes and granulocytes after normalization to NAMPT protein amount. Contrary, supernatants of granulocytes exhibited significantly lower enzymatic activity (P < 0.001) despite high NAMPT concentration compared to supernatants of monocytes and lymphocytes. Conclusions: Obesity is characterized by an increase in adipose tissue mass and number of leukocytes. Granulocytes may represent a previously unrecognized source of circulating NAMPT in obesity in addition to the adipose tissue. 45. Jahrestagung der Deutschen Diabetes-Gesellschaft | 12.–15. Mai 2010, Stuttgart P254 Mitochondrien und Peroxisomen sind in der Leber von db/db-Mäusen verändert und spielen möglicherweise eine Rolle für die Entwicklung einer Fettleber Knebel B 1 ,HaasJ 2 , Lehr S 1 , Jacob S 1 , Nitzgen U 1 , Müller- Wieland D 2 , Kotzka J 1 1 Deutsches Diabetes-Zentrum an der Heinrich-Heine- Universität Düsseldorf, Düsseldorf, Germany, 2 Asklepios Klinik St. Georg, Hamburg, Germany Fragestellung: Veränderungen der Mitochondrien sind ein frühes zelluläres Zeichen verschiedener Formen der zellulären Insulinresistenz und sind ebenfalls mit einem verminderten Katabolismus von freien Fettsäuren und der Entwicklung einer nicht alkoholischen Fettlebererkrankung (NAFLD) assoziiert. In der Leber spielen neben den Mitochondrien die Peroxisomen für den zellulären Energiehaushalt ebenfalls eine entscheidende Rolle. Ziel dieser Studie war es zu untersuchen, ob in der Leber von genetisch bedingten leptinresistenten Mäusen mit Fettleber (BK-lepr db/db ) Veränderungen der energiereichen Organellen, i. e. der Mitochondrien und Peroxisomen festgestellt werden können. Methodik: Veränderungen der energiereichen Organellen, i. e. der Mitochondrien und Peroxisomen, wurden mithilfe von Genexpressions-Studien und Proteom-Analysen von hochangereicherten Mitochondrien und Peroxisomen analysiert. Ergebnisse: Die Genexpressions-Analyse der Mäuseleber mithilfe der Array-Technologie zeigten in den db/db-Mäusen im Vergleich zu den Kontrolltieren nach 16 Wochen unter einer normalen Kost bereits deutlich veränderte Genexpressionsprofile für Enzyme der Mitochondrien und der Peroxisomen. Zur begleitenden Analyse auf der Proteinebene wurden die Mitochondrien und Peroxisomen durch subzelluläre Fraktionierung gereinigt und mithilfe der 2D-DIGE- Technik und konsekutiver MALDI-MS analysiert. Die differentiell regulierten Proteine betrafen insbesondere den Fettstoffwechsel bzw. Katabolismus von Fettsäuren. Dies war auch in den Peroxisomen zu detektieren. Die Analysen der Gesamt-Fettsäuren in den Lebern zeigte eine Lipid-Akkumulation. Schlussfolgerungen: Diese Daten weisen daraufhin, dass die ektope Lipid-Akkumulation in der Leber von db/db-Mäusen mit Veränderungen der subzellulären Organellen, die für den Energiehaushalt und insbesondere auch den Abbau der Fettsäuren eine besondere Rolle spielen, d. h. nicht nur die Mitochondrien, sondern auch die Peroxisomen, einhergeht. P255 Patienten mit Diabetes mellitus und erhöhter ALAT als Marker einer nicht alkoholbedingten Fettleber (NAFLD) haben einen schlechteren HbA1c, höheren Insulinbedarf, BMI und Blutdruck Kloos C 1 , Peixoto Modesto da Silva C 2 , Müller N 2 , Wolf G 3 , Müller UA 1 1 Klinik für Innere Medizin III der FSU Jena, Endokrinologie und Stoffwechselkrankheiten, Jena, Germany, 2 KIM III FSU Jena, Stoffwechselkrankheiten/Endokrinologie, Jena, Germany, 3 Klinik für Innere Medizin III der FSU Jena, Jena, Germany Einleitung: Die Leber ist zentrales Organ des Lipid- und Glukosemetabolismus. Bei Steatosis hepatis sind Insulinresistenz und schlechtere Serumlipide beschrieben*. Als Marker einer Steatose gilt eine erhöhte Alanin-Amino-Transferase (ALAT). Wir untersuchten, ob Pat. mit Diabetes mellitus (DM) und erhöhter ALAT zu klinischen- und metabolischen Charakteristika schlechter abschneiden. Methodik: Alle Datensätze von Pat. mit DM (n = 2712, 43131 Bes., Spanne 1 – 164), die von 2006 bis 2009 in der Abt. für Endokrinologie- u. Stoffwechselkrankheiten behandelt wurden, wurden über die elektron. Krankenakte EMIL Ò exportiert. Daten von 90 Pat. (DM tertiärer Ursache, Gestations- u. Pankreasdiabetes) wurden ausgeschlossen. Es lagen Daten von 420 Pat. mit DM 1 (Alter 44,5 J., Diab.dauer 18,9 J., HbA1c** 7,93%, BMI 26,3 kg/m 2 , Blutdruck (RR) syst. 134,5/diast. 79,4 mm Hg) und 2132 mit DM 2 (Alter 66,5 J., Diab.dauer 12,3 J., HbA1c** 7,58%, BMI 31,9 kg/m 2 , RR syst. 142,0/diast. 80,1 mm Hg, Insulin 66% (n = 1216)) vor. Ergebnisse: 171 Pat. mit DM 1 (41%) u. 1053 mit DM 2 (49,4%) hatten eine erhöhte ALAT (NB < 0,56 mmol/l*s, DM 1: 0,90 € 0,88, DM 2: 0,97 € 0,87, n. s.). Im Vergleich zu Pat. ohne erhöhte ALAT war bei Pat. mit DM 1 der HbA1c** vergleichbar (jeweils nicht erhöht vs. erhöht) (7,88 vs. 7,98%, n. s.), die Pat. hatten einen höheren BMI (26,0 vs. 26,8 kg/m 2 , p = 0,04), niedrigeres HDL (1,59 vs. 1,45 mmol/l, p = 0,01), mehr Insulin/d (43,5 vs. 53,5 IE/d, p < 0,001) und höheren RR (syst. 132,6 vs. 138,1 mm Hg, p < 0,001, diast. 78,6 vs. 81,0 mm Hg, p = 0,003). Pat. mit DM 2 und erhöhter ALAT waren jünger (68,6 vs. 62,7 J., p < 0,001), hatten kürzer Diabetes (13,8 vs. 10,8 J.; Diabetologie & Stoffwechsel 2010; 5: S1–S106 Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York · ISSN 1861-9002 S85
S86 45. Jahrestagung der Deutschen Diabetes-Gesellschaft | 12.–15. Mai 2010, Stuttgart p < 0,001), und höheren Hb A1c** (7,42 vs. 7,68%, p < 0,001), BMI (31,3 vs. 32,5 kg/m 2 , p = 0,001), Cholesterin (4,8 vs. 5,0 mmol/l, p = 0,001), RR (syst. 141,1 vs. 143,0 mm Hg, p = 0,02, diast. 77,6 vs. 82,5 mm Hg, p < 0,001) und benötigten mehr Insulin (35,8 vs. 44,4 IE/d, p < 0,001). Bei Regressionsanalyse mit ALAT als abhäng. Variable verblieb für Pat. mit DM 1 nur das Insulin/d (p = 0,031), für DM 2 Insulin/d (p = 0,004), der diast. RR (p = 0,021) und das HDL (p = 0,07) als signifikant. Schlussfolgerung: Pat. eines tertiären Zentrums wiesen zu 40% bei DM 1 und 49% bei DM 2 eine erhöhte ALAT auf, die als Indikator einer Steatosis hepatis gilt. Dies war, v. a. bei Patienten mit DM 2 mit Markern assoziiert, die möglicherweise ein höheres Gefäßrisiko spiegeln. Die Unterschiede waren jedoch gering. Dies könnte durch das fortgeschrittene Erkrankungsstadium der Pat. verursacht sein, bei der eine Leberaffektion anders (z. B. iatrogen) entstehen kann. Denkbar ist aber auch eine Nivellierung durch mediz. Maßnahmen (lipid- u. glukosesenkende Therapie). Ob Pat. mit DM und einer Steatosis hepatis unter optim. Betreuung für kardiovaskuläre Endpunkte eine schlechtere Prognose haben, muss durch prospektive Studien geklärt werden. *Stefan N et. al. Causes and metabolic consequences of fatty liver. Endocr Rev 2008;29:939 – 60. **HbA1c DCCT adjustiert (mittl. Normber. 5,05%) P256 Das TANTALUS Ò System verbessert die Leberfunktion bei Patienten mit Typ 2 Diabetes Hamann A 1 , Renard E 2 , Guerci B 3 , Verg›s B 4 , Papadia F 5 1 Diabetes-Klinik Bad Nauheim, Bad Nauheim, Germany, 2 CHU & University of Montpellier, Montpellier, France, 3 Diabetology Unit, Hospital Jeanne d’Arc, CHU of Nancy, Nancy, France, 4 Hôpital du Bocage, Dijon, France, 5 Azienda Ospedaliera Universitaria „San Martino“, Genova, Italy Hintergrund: Das TANTALUS System ist ein mahlzeiten-aktiviertes, minimal-invasiv implantierbares Gerät zur elektrischen Magenstimulation. Daten aus mehreren vorangegangenen klinischen Studien zeigen, dass bei adipösen Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 (T2DM) die glykämische Kontrolle verbessert und eine Gewichtsabnahme induziert wird. Bisher ist bei mehr als 200 Patienten das TANTALUS System sicher implantiert worden. Die nichtalkoholische Fettlebererkrankung (Nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD), diagnostiziert u.a. durch erhöhte Leberenzyme, ist häufig bei adipösen Diabetikern und kann in schweren Fällen zu einer Zirrhose führen. Da eine verbesserte glykämische Kontrolle mit einer Verbesserung der NAFLD korrelieren kann, haben wir den Effekt des TANTALUS Systems auf die Leberenzyme von adipösen T2DM Patienten, die in 3 ähnlichen open-label-Studien in Europa eingeschlossen wurden, analysiert. Methodik: In einer Untergruppe von 30 T2DM Patienten, die sich 6 Monate einer gastrischen Kontraktionsmodulation (Gastric Contractility Modulation, GCM) durch das TANTALUS System unterzogen hatten, wurden Leberenzyme (AST and ALT) und Trigyzeride im Serum bestimmt. Alle analysierten Patienten (13 W, 17 M) waren adipös (BMI 35,9 € 0,9 kg/m 2 ), mit unzureichender Kontrolle der diabetischen Stoffwechsellage (mittlerer HbA1c 8,4 € 0,2%) und stabiler oraler Antidiabetika -Medikation vor Implantation. Ergebnisse: Eine GCM über 6 Monate führte zu einer signifikanten Reduktion von HbA1c (von 8,4 auf 7,7 %, p < 0,01) und Körpergewicht (von 103,2 auf 99,5 kg, p < 0,01). Darüber hinaus fanden wir eine signifikante Abnahme von AST (von 28,8 auf 24,7 U/l, p < 0,05) und ALT (von 40,6 auf 32,5 U/l, p < 0,01). Die Triglyzeride sanken von 201 auf 173 mg/dl (p = 0,07). Eine deutlich stärker ausgeprägte Verbesserung konnte bei Patienten beobachtet werden, die bei Baseline erhöhte Werte aufwiesen. In dieser Subgruppe sanken AST von 37,9 auf 29,0 U/l (p < 0,01) und ALT von 60,9 auf 45,5 U/l (p < 0,01; jeweils n = 13) bzw. die Triglyzeride von 281 auf 228 mg/dl (p < 0,05; n = 17). Unerwünschte Ereignisse traten auf wie bei vergleichbaren laparoskopischen Prozeduren und standen vorwiegend mit der Prozedur in Zusammenhang, nicht jedoch mit dem System oder der Stimulation. Schlussfolgerung: Die Behandlung mit TANTALUS verbessert sowohl die Leberfunktion als auch die glykämische Kontrolle und führt zu einer Gewichtsreduktion bei Patienten mit T2DM. Diese Effekte können zusammen mit der Absenkung des Triglyzeridspiegels, die bei behandelten Patienten beobachtet wurde, potenziell die hepatische Insulinresistenz verbessern. Kontrollierte Studien zur weiteren Untersuchung dieser Hypothese werden gerade durchgeführt. P257 Veränderung der Cholesterin Lipidsubfraktionen unter der Fixkombination von Pioglitazon mit Metformin vs. Glimiperid+Metformin bei Patienten mit Typ 2 Diabetes Schöndorf T 1 , Forst T 1 , Hohberg C 1 , Fuchs W 2 , Lehmann U 1 , Braun M 3 , Löbig M 1 , Pfützner A 1 1 IKFE – Institut für Klinische Forschung und Entwicklung, Mainz, Germany, 2 Takeda Pharma GmbH, Aachen, Germany, 3 Acromion GmbH, Frechen, Germany Fragestellung: Die Fettstoffwechselstörung bei Patienten mit Typ 2 Diabetes ist durch eine Erhöhung der Triglyzeride, erniedrigtes HDL- Cholesterin, leicht erhöhtes LDL-Cholesterin, und ein Überwiegen der Small-dense LDL 3-Partikel charakterisiert. Diese atherogene Lipidverteilung ist mit einem erhöhten Herz-Kreislauf-Risiko assoziiert. Methodik: In dieser doppelbinden und randomisierten Studie untersuchten wir die Cholesterin-Subfrationen mittels sequentieller Ultrazentrifugation bei 24 Patienten (17 Männer, 7 Frauen, Alter (MW € STD): 57 € 11 J., BMI: 32,7 € 4,2 kg/m 2 , HbA1c: 7,1 € 0,7%). Sie erhielten für 6 Monate entweder eine Fix-Kombination von Pioglitazon (15 mg) und Metformin (850 mg; PM) oder Glimepirid (2 mg) + Metformin (850 mg; GM). Beobachtungsparameter zu Beginn und am Ende der Studie waren neben dem HbA1c und den Lipid-Subfraktionen außerdem LPa und die Triglyzeride. Ergebnisse: Innerhalb von 6 Monaten verbesserte sich der HbA1c in beiden Gruppen vergleichbar (GM: Ÿ 0,6 € 0,4%, PM: Ÿ 0,9 € 1,1%, jeweils p < 0,05 vs. Beginn). Eine signifikante Erhöhung des HDL (+7,5 € 5,3 mg/dL vs. Ÿ 0,8 € 3,8 mg/dL, p < 0,05) und eine Reduktion der Triglyzerid-reichen LDL 3 Partikel (Ÿ 6,8 € 10,0 mg/dL vs. 2,3 € 11,9 mg/dl) wurde nur im PM- Arm beobachtet. Außerdem fand sich unter PM ein ausgeprägter Anstieg der größeren LDL 1-Partikel (2,8 € 6,0 mg/dL vs. Ÿ 0,1 € 6,6 mg/dl), LDL 2-Partikel (8,9 € 12,7 mg/dL vs. 4,0 € 13,8 mg/dl) und HDL 2-Partikel (7,6 € 4,8 mg/dl vs. Ÿ 0,8 € 1,9 mg/dl) und eine entsprechende Veränderung der VLDL-Partikel (Ÿ 7,7 € 7,1 mg/dL vs. 4,5 € 6,2 mg/dl; p < 0,05). Keine Veränderung wurde beim LPa beobachtet. Schlussfolgerungen: Die Fix-Kombination von Pioglitazon und Metformin war hinsichtlich der Glukosestoffwechsel-Einstellung mit der Glimepirid+Metformin Kombination vergleichbar. Pioglitazon führte in der Kombination jedoch zu einer deutlichen Verbesserung der Lipid-Subfraktionen in Richtung einer deutlich weniger atherogenen Zusammensetzung. P258 Diabetologie & Stoffwechsel 2010; 5: S1–S106 Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York · ISSN 1861-9002 Evaluation der Wirksamkeit von retardierter Nikotinsäure im Vergleich zu Placebo auf die postprandiale Hypertriglyzeridämie bei Patienten mit Metabolischem Syndrom Hoffmann C 1 , Köhler C 1 , Stelzer J 1 , Schrapel C 1 , Winkler S 1 , Hanefeld M 1 1 GWT-TUD GmbH, Zentrum für Klinische Studien, Dresden, Germany Fragestellung: Das Metabolische Syndrom (MS) erhöht kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität. Es besteht ein signifikanter (sign.) Zusammenhang zwischen postprandialen (pp) Triglyzeridwerten (TG) und kardiovaskulärem Risiko. Nikotinsäure ist eines der am stärksten TG-senkenden Pharmaka, die Verschlechterung der Glukosetoleranz als Nebeneffekt wird berichtet. Methodik: Monozentrische, randomisierte, placebo-kontrollierte, prospektive, zweiarmige Studie: von 68 Patienten (Pat.) mit MS (Definition der NCEP III) (Alter 30 – 75 Jahre) wurden 34 mit retardierter Nikotinsäure (rNS) als Verum (V) und 34 mit Placebo (P) über einen Zeitraum von 16 Wochen behandelt. Die Pat. erhielten eine standardisierte Testmahlzeit (TM) unmittelbar vor Behandlungsbeginn (V1) und nach dem letzten Behandlungstag (V5). An diesen Tagen wurde zum Zeitpunkt 0, nach 2 Stunden und 4 Stunden Plasmaglukose (PG) und TG sowie freie Fettsäuren (FFS) bestimmt. Außerdem wurden gemessen: kleines Blutbild (BB) inclusive Thrombozyten (T), Serumphosphat (Ph), HbA1c, Quick, Fibrinogen (F), HDL- und LDL-Cholesterol (HDL/LDL) sowie Gesamtcholesterol (TC). Ergebnisse: Auswertung des Gesamtkohorte Per-Protokoll-Schema: Auswertbar waren 65 Pat.: 33 behandelt mit P, 32 mit V. Beide Gruppen unterschieden sich nicht sign. in Alter, Geschlecht und BMI. Bei TG, FFS, PG fanden sich weder nüchtern noch pp sign. Differenzen nach V-Therapie im Vergleich zu P im t-Test. Sign. Unterschiede traten in der Verumgruppe zwischen Baseline und nach Behandlung (V5) auf bei: Phosphat (1,07 vs. 0,95; p < 0,05), Thrombozyten (233 GPT/l vs. 221Gpt/l; p < 0,05). HbA1c differierte nach 16 Wochen im V- und P-Arm sign. zum Baselinewert (5,5 vs. 5,6;p < 0,05 bzw.5,6 vs. 5,7%; p < 0,05), jedoch nicht zwischen P und V. Auswertung der Untergruppe von 17 Pat., die mindestens 1000 mg NIA- SPAN eingenommen haben: Im Vergleich zum P-Arm zeigen sich für T,
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