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zierte Freisetzung der Mediatoren. Nach Differenzierung in Gegenwart von 0, 1 oder 100 ng/ml LPS setzten mit 1 ng/ml LPS stimulierte Adipozyten absteigende MCP-1 Konzentrationen von 54,7 € 13,7 ng/ml, 35,7 € 6,7 ng/ml und 18,8 € 3,9 ng/ml frei. Parallel sank die LPS-stimulierte IL-6 Freisetzung von 1,3 € 0,2 auf 0,6 € 0,1 ng/ml aus Zellen, die in Gegenwart von 1 oder 100 ng/ml LPS gereift waren. Um einen möglichen Effekt erhöhter Glc-Spiegel zu prüfen, wurden Präadipozyten in 1, 2 oder 4,5 g/l Glc differenziert. Erhöhte Glc-Spiegel blieben ohne Einfluss auf die Freisetzung von MCP-1 (3,4 € 1,5 ng/ml) und IL-6 (0,1 € 0,1 ng/ml) aus reifen unstimulierten Adipozyten, führten jedoch zu einer signifikanten Steigerung der LPS-induzierbaren Freisetzung der Mediatoren. Nach LPS-Stimulation setzten ausgereifte Adipozyten 4,1 € 0,4 ng/ml (1 g/l Glc), 8,8 € 3,2 ng/ml (2 g/l Glc) und 11,8 € 4,1 ng/ml (4,5 g/l Glc) MCP-1 frei. Parallel stieg die LPS-induzierte IL-6 Freisetzung von 0,2 € 0,1 ng/ml (1 g/l Glc) auf 0,7 € 0,1 ng/ml (2 g/l Glc) und 0,5 € 0,1 ng/ml (4,5 g/l Glc). Schlussfolgerung: Unsere Ergebnisse weisen darauf hin, dass sowohl immunologische als auch metabolische Faktoren, die während der Differenzierung auf (Prä-)Adipozyten einwirken, die TLR4-abhängige proinflammatorische Reaktionsbereitschaft ausgereifter Adipozyten nachhaltig beeinflussen. P283 Histone deacetylase 6 – HDAC 6 – a new regulator of glucocorticoid receptor-mediated metabolic processes Winkler R 1 , Clemenz M 1 , Bloch M 1 , Foryst-Ludwig A 1 , Böhm C 1 , Sprang C 1 , Matthias G 2 , Truee O 2 , Matthias P 2 , Kintscher U 1 1 CharitØ Universitätsmedizin Berlin, Center for Cardiovascular Research – Institute of Pharmacology, Berlin, Germany, 2 Friedrich Miescher Institute for Biomedical Research (FMI), Novartis Research Foundation, Basel, Switzerland The glucocorticoid receptor (GR) is an important regulator of insulin sensitivity and glucose tolerance. Since the histone deacetylase 6 (HDAC 6) deacetylates heat shock protein 90, a GR chaperone, we investigated the effect of HDAC 6 on GR function in a metabolic context in vivo and in vitro. Wildtype (wt) and hdac6-deficient (HDAC 6ko) mice were subjected to 3 week 1 mg/kg intraperitoneal (ip) dexamethasone (dex) treatment. In wt-mice dex injection resulted in a marked glucose intolerance (ipGTT: glucose 30 min: vehicle 210 € 9.9.mg/dl vs. dex: 273 € 30.6 mg/dl, p < 0.01) In HDACko mice dex-induced glucose intolerance was prominently attenuated (ipGTT: glucose 30 min: vehicle 219 € 14.9.mg/dl vs. dex: 228 € 19.3.mg/dl, p = n. s.). Furthermore, dexmediated hyperinsulinemia in wt mice did not occur in HDACko mice indicating the absence of GR-mediated insulin resistance in these mice. To identify HDAC6-dex-dependent molecular targets, expression of major hepatic gluconeogenic genes such as phosphoenol pyruvatecarboxykinase (PEPCK), glucose-6-phosphatase (G6P), and fructose-1,6-bisphosphatase (F1,6BP) were evaluated by qPCR: All genes were significantly upregulated in livers of wt-mice after dex-treatment (PEPCK: 3.6-fold vs. vehicle; G6P: 1.6-fold vs. vehicle; F1,6BP 1.5-fold vs. vehicle, all p < 0.05). In contrast, dex-induced G6P and F1,6BP upregulation was absent in HDAC 6ko mice whereas PEPCK stimulation by dex was maintained. The divergent results for dex-mediated PEPCK- and G6P-regulation by HDAC 6 were supported in vitro by mRNA analysis in H4IIE rat hepatoma cells using siRNA techniques. The present study identifies HDAC 6 as an important regulator of metabolic GR-function preventing ligand-dependent induction of major gluconeogenic genes. Modulation of GR-function by HDAC 6 appears to be gene-specific which may provide an opportunity for therapeutic intervention. 45. Jahrestagung der Deutschen Diabetes-Gesellschaft | 12.–15. Mai 2010, Stuttgart P284 Glitazone-mediated vascular protection requires high mobility group A1 protein – a new PPARgamma coregulator Bloch M 1 , Prock A 2 , Paonessa F 3 , Foryst-Ludwig A 1 , Kappert K 1 , Spranger J 4 , Unger T 1 , Fusco A 5 , Sedding D 2 , Brunetti A 3 , Kintscher U 1 1 Center for Cardiovascular Research (CCR) Institut für Pharmakologie, CharitØ – Universitätsmedizin Berlin Campus Mitte, Berlin, Germany, 2 Med. Klinik I/Kardiologie Universitätsklinikum Gießen, Gießen, Germany, 3 Department of Clinical and Experimental Medicine „G. Salvatore“, University of Catanzaro, Catanzaro, Italy, 4 Abteilung für Endokrinologie, Diabetes and Ernährungsmedizin, CharitØ-Universitätsmedizin Berlin, Berlin, Germany, 5 Instituto di Endocrinologia ed Oncologia Sperimentale del CNR, Neapel, Italy Previously we have shown that the chromatin-modifying high mobility group A1 protein (HMGA1) is required for Peroxisome Proliferator-activated Receptor gamma (PPARgamma)-mediated transrepression in vascular smooth muscle cells (VSMCs). The aim of the present study was to characterize the in-vivo relevance of HMGA1 in PPARgamma-mediated beneficial effects after vascular injury. The effect of pioglitazone (pio) treatment in wildtype (wt) and HMGA1-deficient mice on neointima formation was investigated in a mouse femoral artery after wire-induced injury. Arterial injury resulted in a prominent formation of a neointima in wt and HMGA1-deficient mice (neointima/media (I/M) ratio vs. uninjured contra-lateral artery 1.59 € 0.13 (wt-mice) and 1.69 € 0.13 (HMGA1-deficient mice)). In wt mice, 3 weeks peri-/post-injury treatment with pio (10 mg/kg/d) led to significant 50% reduction of neointima formation (p < 0.01). In contrast, the protective actions of pio were completely abolished in HMGA1-deficient mice. In the mouse vascular injury model, the matrix-degrading matrix metalloproteinase-9 (MMP-9) mediates new forming neointima in injured vessels, and thereby substantially drives vascular pathology. It has been reported that inhibition of MMP-9 is potently blocked by glitazone-activated PPARgamma. Thus, we examine the regulation of MMP-9 gene expression in the femoral artery of wt and HMGA1-deficient mice after vascular injury in the presence of pio-mediated PPARgamma activation. In wt mice injury-mediated vascular MMP-9 upregulation was reduced in the presence of pio-mediated PPARgamma activation (100%€ 38.87 vs. 36.10%€ 18.39, p < 0.05). According to the lack of PPARgamma-mediated repression of MMP-9 in-vitro in the absence of HMGA1, the reduction of vascular MMP-9 expression by pio was completely abolished in HMGA1deficient mice (100%€ 38.87 vs. 114.51%€ 35.20, p = n. s.). To summarize these data confirm the importance of the PPARgamma-HMGA1 pathway for the vascular protective actions of PPARgamma-activating glitazones involving vascular MMP-9 regulation. The results identify HMGA1 as a substantial new regulator for PPARgamma-mediated inhibition of neointima formation. These data supply new information on the PPARgamma-dependent vascular transcriptional network, and support the understanding of molecular consequences of glitazone-therapy in the vasculature. P285 TNFalpha and LPS – mediated inflammatory response in adipocytes and macrophages is attenuated by direct activation of angiotensin type 2 – receptors Wardat S 1 , Kintscher U 1 , Unger T 1 , Steckelings UM 1 , Foryst- Ludwig A 1 1 CharitØ Universitätsmedizin Berlin, Institut für Pharmakologie – Center for Cardiovascular Research CCR, Berlin, Germany Angiotensin II exerts its effects through two different receptor subtypes: the AT1-receptor (AT1R) and the AT2-receptor (AT2R). The functional role of the AT1R in the development of insulin resistance (IR) is well understood, whereby AT1R blockers (ARBs) improve glucose intolerance and insulin resistance. In contrast, the role of the AT2 receptor in the regulation of glucose and lipid metabolism is still not clear. To determine the functional significance of AT2R stimulation in the development of IR and adipose tissue inflammation, we used the first non-peptide selective AT2R agonist, Compound 21 (C 21), in an in-vitro model of 3T3- L 1 adipocytes. Treatment with TNFalpha (10 ng/ml for 24 h) led to a significant increase in the mRNA expression of several inflammatory markers including IL-6 (35 € 5.1-fold vs. control; p < 0.01) in mature adipocytes. Parallel treatment with C 21 (1 mM) significantly reduced Diabetologie & Stoffwechsel 2010; 5: S1–S106 Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York · ISSN 1861-9002 S95
S96 45. Jahrestagung der Deutschen Diabetes-Gesellschaft | 12.–15. Mai 2010, Stuttgart TNFalpha-induced IL-6 expression (43% reduction vs. TNFalpha alone; p < 0.05). MCP-1 expression was regulated in a similar manner. In parallel, adipocytokine expression was characterized. Treatment with C 21 (1 mM, for 48 h and 72 h) led to a significant reduction of a basal leptin mRNA expression in adipocytes (1 € 0.1-fold to 0.4 € 0.03-fold; p < 0.01 for 48 h). Importantly, C 21 (0.1 to 10mM) did not induce PPARgamma activity as described for certain ARBs, and consequently did not induce adipocyte differentiation. To further determine the functional significance of AT2R stimulation in the development of IR and adipose tissue inflammation we next focussed on macrophages. In our in-vitro model, PMA-differentiated THP-1 macrophages were treated with LPS (10 ng/ml for 24 h) in parallel to C 21. Our results show a significant increase of IL-6 mRNA expression by LPS (4.6 € 0,3-fold vs. control; p < 0.001) as well as IL-6 protein release, quantified with ELISA (Control: < 3,12 € 0,7 pg/ml vs. LPS: 343.4 € 23.8 pg/ml; p < 0.001). Treatment with C 21 (1 mM) significantly repressed LPS-induced IL-6 expression (LPS+C 21: 2.7 € 0.7fold vs. control; p < 0.05 and 261.4 € 10.2 pg/ml; p < 0,001, respectively). The present study demonstrates that direct AT2R stimulation results in anti-inflammatory actions in 3T3-L 1 adipocytes and human monocytic cells. Anti-inflammatory properties of AT2R activation by C 21 may be an essential mechanism for potential anti-diabetic actions, since adipose tissue inflammation prominently contributes to the pathogenesis of systemic IR. P286 VEGF und CD36 als Schlüsselmoleküle im Crosstalk zwischen perivaskulärem Fett und humanen glatten Muskelzellen Schlich R 1 , Sell H 1 , Eckel J 1 1 Deutsches Diabetes-Zentrum, Institut für Klinische Biochemie und Pathobiochemie, Düsseldorf, Germany Fragestellung: Ein zentraler Risikofaktor für die Entstehung von Atherosklerose ist die erhöhte Fettgewebsmasse bei Adipositas. Besonders perivaskuläres Fett ist im Zusammenhang mit Adipositas und dem metabolischen Syndrom als Auslöser für Inflammation und Proliferation in der Gefäßwand beschrieben. In früheren Studien konnten wir zeigen, dass Fettzell-konditionierte Medien (CM) die Proliferation und Migration von glatten Muskelzellen (SMC) induziert und zu einer erhöhten ICAM-1 Expression führt. Die Kombination von CM und Ölsäure (OA) steigert die Proliferation synergistisch, induziert iNOS Expression und aktiviert verschiedene pro-inflammatorische und proliferative Signalwege. Ziel dieser Studie ist es, Faktoren und Mechanismen zu identifizieren, die für die Wirkung von CM verantwortlich sind. Methodik: CM wurden von in vitro differenzierten humanen Adipozyten über 48 h gewonnen und die Sekretion von Adiponectin, IL-6 und VEGF mit ELISAs bestimmt. Proliferation von humanen SMC aus Koronararterien wurde mittels BrdU-Einbau in die DNA gemessen. Die Expression von CD 36 wurde mittels Western Blot analysiert. Ergebnisse: Der proliferative Effekt verschiedener CM korrelierte negativ mit ihrer Adiponectin Konzentration, aber nicht mit IL-6. Der Gehalt an VEGF korrelierte hochsignifikant mit der proliferativen Wirkung von CM. Die VEGF Konzentration konnte nach Inkubation mit CMOA um das 2-fache gegenüber CM oder OA alleine gesteigert werden, so dass auch die SMC zu einer gesteigerten VEGF Sekretion beitragen. VEGF alleine zeigte eine 2,5-fache Erhöhung der Proliferation und die Kombination von VEGF und OA wirkte additiv (5-fach). Um die Bedeutung von VEGF für die von uns beobachteten Effekte weiter zu charakterisieren, haben wir VEGF mithilfe eines spezifischen Antikörpers blockiert und konnten die proliferative Wirkung von CM, OA und CMOA signifikant hemmen (um 56% (CM, OA) bzw. 45% (CMOA)). Dagegen war kein Effekt durch die VEGF-Blockierung auf die unbehandelten Zellen bzw. die FCS-Kontrolle zu beobachten. Außerdem konnten wir zeigen, dass CM unabhängig von OA die Expression von CD 36 signifikant erhöht (2,5-fach). CD36 gehört zur Familie der Scavenger Rezeptoren und ist auch bekannt als Fettsäuretransporter. Überdies spielt CD36 eine pro-atherogene Rolle und konnte in verschiedenen Zelltypen mit VEGF bzw. dem VEGF-Rezeptor in Zusammenhang gebracht werden. Durch Silencing von CD36 konnte die proliferative Wirkung von OA und CMOA um 46% bzw. 50% vermindert werden. Die Verminderung von CD 36 hatte jedoch keinen Effekt auf die CM-induzierte Proliferation. Schlussfolgerung: In dieser Studie konnte VEGF als wichtiger Faktor für die proliferative Wirkung von CM identifiziert werden. Die Steigerung der CD36 Expression durch CM könnte in diesem Zusammenhang einen wichtigen Mechanismus darstellen, da CD36 Silencing die OA- und CMOA-induzierte Proliferation der SMC hemmt. P287 Auswirkungen von Hypo- und Hyperglykämie auf Serum-GH-Konzentrationen bei Patientinnen mit Polyzystischem Ovarialsyndrom vs. gesunde Frauen mit und ohne orale Kontrazeptiva Friedrich A 1 , Ludwig A 2 , Voss M 1 , Rudolf S 1 , Diedrich K 2 , Schweiger U 1 , Oltmanns KM 1 1 Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie Universität zu Lübeck, Lübeck, Germany, 2 Klinik für Gynäkologie und Geburtshilfe Universität zu Lübeck, Lübeck, Germany Fragestellung: Wachstumshormon und Blutglukose beeinflussen einander wechselseitig. Die Auswirkungen von Wachstumshormon (GH)-Gabe auf den Glukosestoffwechsel sind aus früheren Studien bekannt. Die Effekte von Hyper- und Hypoglykämien auf die Serum-GH-Konzentrationen dagegen wurden bislang nicht untersucht. Ziel unserer Studie ist es daher, diesen Zusammenhang in Frauen mit drei unterschiedlichen Sexualhormonprofilen zu untersuchen und miteinander zu vergleichen. Methodik: Wir untersuchten sieben Patientinnen mit polyzystischem Ovarialsyndrom (PCOS), fünfzehn gesunde Frauen mit (mK) und zehn gesunde Frauen ohne (oK) orale Kontrazeption. Jede Studienteilnehmerin durchlief eine hypo- und hyperglykämische Glukose-Clamp-Intervention. Vor Beginn und kontinuierlich während der Intervention wurde die GH-Konzentration im Blut bestimmt. Ergebnisse: Insgesamt zeigte die Gruppe der PCOS-Patientinnen im Vergleich zu beiden anderen Gruppen während Hypo- und Hyperglykämie die niedrigsten GH-Konzentrationen (p < 0,008), während die oK-Gruppe im Vergleich zur mK- Gruppe die höchsten GH-Werte erreichte (p < 0,001). Unter Hyperglykämie fanden wir generell einen signifikanten Abfall (p = 0,028) und unter Hypoglykämie einen signifikanten Anstieg der GH-Konzentration (p < 0,001). In der oK-Gruppe war diese Reagibilität stark ausgeprägt, während in der PCOS- und der mK-Gruppe diese Effekte deutlich abgeschwächt waren. Schlussfolgerung: Unsere Daten zeigen eine abgeschwächte Reagibilität von Serum-GH auf Hyper- und Hypoglykämie bei PCOS-Patientinnen und gesunden Frauen unter Einnahme oraler Kontrazeptiva. Wir vermuten, dass die erhöhten Sexualhormone ursächlich für diese verringerte Reagibilität der GH-Achse sein könnten. Unsere Daten sind insbesondere für Patientinnen mit Typ 1-Diabetes mellitus von hoher klinischer Relevanz, da orale Kontrazeptiva aufgrund der verminderten GH-Antwort auf Hyper- und Hypoglykämie möglicherweise zum Auftreten der Hypoglykämiewahrnehmungsstörung beitragen können. Postersitzung 30: Folgeerkrankungen, Muskel, Immunologie P288 Diabetologie & Stoffwechsel 2010; 5: S1–S106 Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York · ISSN 1861-9002 InsR/FoxO1 signaling affects neuroanatomy of hypothalamic POMC neurons Plum L 1 , Lin HV 1 , Aizawa K 1 , Liu Y 1 , Wardlaw SL 1 , Zeltser LM 2 , Accili D 1 1 Columbia University, Department of Medicine, New York City, United States, 2 Columbia University, Department of Pathology, New York City, United States The insulin-regulated transcription factor FoxO1 functions as a major metabolic integrator in the hypothalamic feeding center and controls melanocortinergic tone. By inhibiting FoxO1, Insulin receptor (InsR) signaling regulates gene transcription in hypothalamic POMC neurons. While a role of InsR/FoxO1 signaling in the development of neuronal feeding circuits in the hypothalamus has become evident, knowledge about the underlying mechanisms remains vague. Many studies have investigated the role of the maternal environment in this context, but the role of InsR/FoxO1 signaling in hypothalamic POMC neurons themselves remains unknown. To investigate the role of InsR/FoxO1 signaling for development and maintenance of these cells, we first examined hypothalamic Pomc mRNA-expressing neurons by fluorescent in situ hybridization in mice with hypothalamic deficiency of InsR (L 1). Neonatal and pre-pubertal L1 mice showed no difference in the number of Pomc-positive cells as compared to controls, suggesting that ontogeny of POMC neurons is intact in these mice. In contrast, young adult (15week-old) L 1 mice showed a 25% increase in the total number of neurons expressing Pomc, most notably in the caudal arcuate nucleus of the hypothalamus (Bregma Ÿ 1.4 to Ÿ 1.9 mm). To determine the contribution of cell-autonomous InsR/Foxo1 function, we further generated L 1 mice with selective over-activation of InsR signaling in POMC neurons (L 1- Pomc +InsR ), and found that the number of Pomc-positive cells in these mice was reduced by 10% compared to L 1. Along this line, young adult mice with POMC-specific deletion of FoxO1 (Pomc DFoxo1 ) showed a 19% decrease in Pomc cell number compared to wild type controls, but again
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