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(r 2 = 0,55 bzw. r 2 = 0,48). Die Assoziation der Insulinresistenz (HOMA-IR) zum intakten Proinsulin war deutlich schwächer als die Assoziation zu den Nüchtern-Insulinspiegeln. Diskussion: Die Hyperproinsulinämie der untersuchten Patienten mit und ohne pankreatischen Diabetes mellitus ist eher mit funktionellen Defekten der Insulinsekretion als mit der pankreatischen ß-Zell-Fläche assoziiert. Die fehlende Hyperproinsulinämie bei Patienten mit pankreatischem Diabetes mellitus deutet darauf hin, dass dieser Defekt bei Patienten mit Typ 2 Diabetes eher auf einem spezifischen Defekt der Proinsulin-Prozessierung basiert. Die schwache Assoziation zwischen intaktem Proinsulin und der Insulinresistenz spricht gegen den Nutzen von intaktem Proinsulin in der klinischen Praxis. P83 Unterschiedliches Dosisverhalten von Analoginsulinen bei Typ 1-Diabetikern mit nachlassender Nierenfunktion Kulozik F 1 , Möcks J 2 , Hasslacher C 1,3 1 St. Josefskrankenhaus, Heidelberg, Germany, 2 Biomcon GmbH, Heidelberg, Germany, 3 Diabetesinstitut-Heidelberg, Heidelberg, Germany Einleitung: Bei insulinpflichtigen Diabetikern kann sich bei nachlassender Nierenfunktion der Insulinbedarf durch veränderten Insulinabbau einerseits und steigende Insulinresistenz andererseits ändern. Wir konnten kürzlich bei Verwendung von Human- und Analoginsulin ein unterschiedliches Verhalten des Insulinbedarfs zeigen: bei Verwendung von Analoginsulin nahm die Dosis mit abnehmender Nierenfunktion stärker ab (DMW 2007). Wir untersuchten jetzt, wie sich der Insulinbedarf bei einzelnen Analoginsulinen in Abhängigkeit von der Nierenfunktion ändert. Methodik: Bei 238 Typ 1-Diabetikern, die eine Form der intensivierten Insulintherapie durchführten, wurde nach einer ambulanten Einstellungsphase (u.a. mit Basalratentests) der basale und prandiale Insulinbedarf in I.E./kg Körpergewicht durch entsprechende Aufzeichnung über drei Tage ermittelt. Weiterhin wurden erfasst: Serum-Kreatinin zur Berechnung der eGFR nach Cockroft-Gault, Albumin-Ausscheidung, HbA1c, Hb, Lipide, hsCRP; zudem die antihypertensive Therapie. Die Insulintherapie verteilte sich wie folgt: Mit Humaninsulin als Basalund Bolus-Insulin wurden n = 84 Patienten behandelt. 154 Patienten erhielten Kombinationen von ausschließlich Analoginsulinen: Lantus-basierte Therapie n = 94; Levemir-basiert n = 43; Bolusinsulin Humalog n = 82 bzw. NovoRapid n = 65. Ergebnisse: Die einfache und multiple Regressionsanalyse ergab für die Humaninsulin-Gruppe keine Beziehung zwischen dem Insulinbedarf und der eGFR (20 – 150 ml/min); Beziehungen bestanden dagegen zum HbA1c (Regressionskoeffizient b = 0,0422; p < 0,01) und zu der Hb-Konzentration (b = 0,036; p < 0,05). Dagegen zeigte sich bei den mit Analoginsulinen behandelten Patienten ein Zusammenhang zwischen Insulinbedarf und eGFR sowohl für den Gesamtbedarf (b = 0,0022; p < 0,001) wie auch für die Bolus- und Basalkomponente. Weitere Einflussgrößen waren hsCRP (b = 0,0437; p < 0,001) und Betablocker (b = 0,0669; p < 0,05). Bei Differenzierung der Analoginsulingruppe nahmen die Dosen von Lantus (b = 0,0016; p < 0,01) und Humalog (b = 0,0019; p < 0,01) mit nachlassender Nierenfunktion ab. Als weitere Einflussfaktoren zeigten sich HbA1c und hsCRP. Bei Levemir und NovoRapid konnte keine signifikante Beziehung zwischen der Insulindosis und der Nierenfunktion festgestellt werden. Einflussfaktoren waren hier hsCRP und HbA1c. Schlussfolgerung: Der Insulinbedarf einzelner Analoginsuline unterschied sich deutlich von dem des Humaninsulins. Während Lantus und Humalog mit nachlassender Nierenfunktion geringer dosiert werden müssen, blieb die Dosis von Humaninsulin, Levemir und NovoRapid konstant. Auch andere Einflussfaktoren waren bei den einzelnen Insulinen nicht identisch. Die Ursachen für dieses unterschiedliche Verhalten sind bisher unklar und müssen weiter untersucht werden. P84 Dissoziation von Glucotoxizität und Lipotoxizität in einem Mausmodell für Adipositas und Typ 2 Diabetes Kluth O 1 , Mirhashemi F 1 , Kaiser D 1 , Kluge R 1 , Neschen S 1 , Scherneck S 1 , Joost HG 1 , Schürmann A 1 1 Deutsches Institut für Ernährungsforschung, Abteilung Experimentelle Diabetologie, Potsdam Rehbrücke, Germany Hintergrund/Fragestellung: Unsere Untersuchungen an der New Zealand Obese (NZO) Maus haben gezeigt, dass durch kohlenhydratrestriktive Ernährung eine Entstehung von Diabetes mit b-Zellverlust trotz ausgeprägter Adipositas und Insulinresistenz verhindert werden kann. 45. Jahrestagung der Deutschen Diabetes-Gesellschaft | 12.–15. Mai 2010, Stuttgart Ziel war es, die Auswirkungen der Adipositas von denen einer Hyperglykämie auf die b-Zellfunktion und Integrität zu trennen und im zeitlichen Ablauf Veränderungen in der Expression von b-zellspezifischen Transkriptionsfaktoren zu studieren. Methoden: Männliche NZO-Mäuse wurden durch Gabe einer kohlenhydratfreien Diät bis zur 18. Lebenswoche gefüttert, um Adipositas und Insulinresistenz zu induzieren. Anschließend wurde ein Teil der Tiere für 16 Tage auf eine kohlenhydrathaltige Diät gesetzt, während die verbliebenen Tiere (Kontrollgruppe) weiterhin kohlenhydratfrei ernährt wurden. Nach Diätwechsel wurden Blutglucose- und Plasmainsulinspiegel gemessen und immunhistochemische Untersuchungen der Langerhans-Inseln vorgenommen. Ergebnisse: Bereits nach 2 Tagen entwickelten kohlenhydratexponierte Tiere eine rasche, sich kontinuierlich erhöhende Hyperglykämie (Tag 16: 432 € 8,8 mg/dl), während die Blutzuckerwerte der Kontrollgruppe im für die Maus nicht-diabetischen Bereich blieben (Tag 16: 187 € 15,5 mg/ dl). Die Plasmainsulinkonzentration stieg zunächst bis Tag 8 an, fiel trotz ausgeprägter Hyperglykämie danach jedoch wieder ab. Die immunhistochemische Analyse des Pancreas zeigte, dass beginnend ab Tag 4 eine progressive Degranulierung der Langerhans-Inseln stattfand, die schließlich zu sehr niedrigen Insulin- und Proinsulin-Signalen am Tag 16 führte. Bereits nach 2 Tagen Kohlenhydratgabe war eine deutlich verringerte Immunreaktivität von p-FoxO1 im Cytoplasma der b-Zellen sichtbar, die von einer ab Tag 8 verminderten Expression der Transkriptionsfaktoren PDX1, MafA und Nkx6.1 im Kern gefolgt wurde. Weiterhin war eine frühe Internalisierung des Glucosetransporters GLUT2 von der Zellmembran sichtbar. Schlussfolgerung: Durch das verwendete Diät- Regime war es möglich, die Auswirkungen einer Adipositas und Insulinresistenz (Lipotoxizität) von denen einer Hyperglykämie (Glucotoxizität) zu trennen. Insulinresistente NZO-Mäuse konnten den Diätwechsel durch Erhöhung der Insulinsekretion und -synthese nicht kompensieren. Als erstes Ereignis nach dem Diätwechsel kommt es zur Dephosphorylierung von FoxO1, durch die die b-Zelle wichtige für ihre Funktion essentielle Transkriptionsfaktoren verliert. P85 Estradioltherapie schützt ovariektomierte Munich Ins2 C 95S Mausmutanten vor der Entwicklung eines Diabetes mellitus Schuster M 1 , Kautz S 1 , van Bürck L 1 , Pichl L 1 , Wanke R 1 , Herbach N 1 1 Zentrum für Klinische Tiermedizin, Institut für Tierpathologie, München, Germany Fragestellung: Heterozygote Munich Ins2 C 95S Mausmutanten weisen eine Punktmutation im Ins2-Gen auf. Männliche Mutanten zeigen einen früh einsetzenden, progressiven Diabetes mellitus mit Entwicklung einer Insulinresistenz und hochgradigem Verlust der funktionellen Betazellmasse. Im Gegensatz dazu weisen weibliche Mutanten lediglich eine gestörte Glukosetoleranz auf und die Betazellmasse ist nicht reduziert. Ziel der Studie war es, den Einfluss einer Ovariektomie mit und ohne Estradiolersatztherapie auf den Glukosestoffwechsel und das Betazellüberleben bei weiblichen Munich Ins2 C 95S Mausmutanten zu untersuchen. Methodik: Heterozygote Mutanten wurden im Alter von 30 Tagen ovariektomiert und mit subkutanen Estradiol- oder Placebopellets behandelt, als Kontrollgruppen dienten scheinoperierte heterozygote Mutanten und Wildtyptiere. Die Entwicklung der Glukosehomöostase wurde anhand oraler Glukosetoleranztests, Insulintoleranztests sowie Bestimmung der Seruminsulinspiegel ermittelt. Die Bestimmung des Gesamtinsel- und Gesamtbetazellvolumens erfolgte mittels quantitativ-stereologischer Methoden. Ergebnisse: Die Blutglukosekonzentrationen ovariektomierter Mutanten waren ab einem Alter von 70 Tagen signifikant höher als bei scheinoperierten Mutanten. Ovariektomierte Mutanten wiesen zudem im Alter von 90 und 180 Tagen eine schlechtere Glukosetoleranz als scheinoperierte Mutanten auf. Die Estradioltherapie konnte die Blutglukosekonzentration bei ovariektomierten Mutanten komplett normalisieren. Die glukoseinduzierte Insulinsekretion war bei ovariektomierten und scheinoperierten Mutanten zu jedem untersuchten Zeitpunkt gegenüber Wildtyptieren signifikant reduziert. Ovariektomierte Mutanten zeigten im Alter von 180 Tagen darüber hinaus eine verminderte Insulinsensitivität im Vergleich zu scheinoperierten Mutanten und Wildtyptieren. Der HOMA Betazellfunktionsindex war bei allen Mutanten signifikant niedriger als bei Wildtyptieren, die Kastration hatte keinen signifikanten Effekt auf den Betazellfunktions-Index. Ovariektomierte Mutanten wiesen darüber hinaus im Vergleich zu scheinoperierten Mutanten und Wildtyptieren erhöhte Malondialdehydspiegel auf. Das Gesamtbetazellvolumen war bei ovariektomierten Mutanten um nahezu 40% gegenüber Wildtyptieren reduziert. Schlussfolgerungen: Bei weiblichen Munich Ins2 C 95S Mausmutanten führt die Diabetologie & Stoffwechsel 2010; 5: S1–S106 Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York · ISSN 1861-9002 S29
S30 45. Jahrestagung der Deutschen Diabetes-Gesellschaft | 12.–15. Mai 2010, Stuttgart Ovariektomie zur Verschlechterung der Glukosehomöostase und zur Entwicklung einer Insulinresistenz, die durch Estradiolsubstitution therapierbar ist. Darüber hinaus weisen ovariektomierte Mutanten eine Reduktion der Betazellmasse gegenüber Wildtyptieren auf. Trotz Ovariektomie sind jedoch der diabetische Phänotyp und der Betazellverlust nicht so stark ausgeprägt wie bei männlichen Mutanten. Diese Studie wurde durch die Deutsche Forschungsgemeinschaft unterstützt (GRK 1029) P86 Verminderte Lipid-Absorption nach Deletion der GTPase ARFRP1 im Darm Jaschke A 1 , Hesse D 1 , Petzke KJ 2 , Koepsell H 3 , Joost HG 1 , Schürmann A 1 1 Deutsches Institut für Ernährungsforschung Potsdam Rehbrücke, Experimentelle Diabetologie, Nuthetal, Germany, 2 Deutsches Institut für Ernährungsforschung Potsdam Rehbrücke, Analytik, Nuthetal, Germany, 3 Universität Würzburg, Institut für Anatomie und Zellbiologie, Würzburg, Germany Fragestellung: ADP-ribosylation factor related protein 1 (ARFRP1) ist eine monomere GTPase der ARF-Familie, die ubiquitär, mit höchsten Proteinmengen im Fettgewebe, der Leber, der Niere und im Darm, exprimiert wird. GTP-gebundenes ARFRP1 assoziiert mit Membranen des trans-Golgis und reguliert dort die ARL1-vermittelte Rekrutierung von GRIP-Domäne-Proteinen wie Golgin-245. Da die konventionelle Deletion von Arfrp1 in der Maus zu einer frühen embryonalen Lethalität führt, sollte die Rolle von ARFRP1 im Darm mittels eine Darm-spezifischen Arfrp1-Nullmutante zu untersucht werden. Methodik: Unter Verwendung des Cre/loxP-Systems wurde eine Darm-spezifische Arfrp1-Nullmutante (Arfrp1 vil-/- ) generiert. Hierzu wurden Arfrp1 flox/flox Mäuse mit Mäusen verpaart, die die Cre-Rekombinase unter der Kontrollen eines Darm-spezifischen Promotors exprimieren (villin-Cre). Diese Mäuse wurden in Hinsicht auf Körpergewichtsentwicklung und Aufnahme von Nährstoffen durch das Darmepithel phänotypisch charakterisiert. Ergebnisse: Arfrp vil-/- -Mäuse waren lebensfähig und bei der Geburt nicht von ihren Wurfgeschwistern zu unterscheiden, entwickelten jedoch eine frühe postnatale Wachstumsretardierung (Arfrp1 vil-/- -Mäuse im Alter von 28 Tagen zeigten ein um 43,3 € 5% geringeres mittleres Körpergewicht im Vergleich zu Arfrp1 flox/flox -Kontrollmäusen). Zudem konnten in den Arfrp1 vil-/- -Mäusen signifikant reduzierte Blutglucosewerte sowie verminderte Konzentrationen von Triglyzeriden und freien Fettsäuren im Plasma nachgewiesen werden, was darauf hinweist, dass es sich bei der vorliegenden Wachstumsretardierung um das Ergebnis einer Malabsorption handelt. Ein oraler Glucosetoleranztest zeigte keine reduzierte Absorption von Glucose. Dementsprechend konnten für die Expression und Lokalisierung wichtiger Darm-spezifischer Glucosetransporter (SGLT-1 und GLUT2) keine Unterschiede zwischen Kontrollund Arfrp1 vil-/- -Mäusen gezeigt werden. Ebenso wurde die Konzentration freier Aminosäuren im Plasma durch die Deletion von Arfrp1 nicht beeinflusst. Im Gegensatz dazu zeigten Arfrp1 vil-/- -Mäuse im oralen Fetttoleranztest eine gestörte Lipidaufnahme. Für GRIP-Domäne-Proteine die C-terminal ARL 1 binden, wurde eine weitere Interaktion mit 4 Mitgliedern der Rab-Familie nachgewiesen. Zwei dieser GTPasen (Rab2, Rab6) wiesen in Epithelzellen der Arfrp1 vil-/- -Mäuse eine abnorme Verteilung und ein verändertes Laufverhalten nach gelelektrophoretischer Trennung auf. Schlussfolgerungen: Die Wachstumsretardierung der Arfrp vil-/- -Mäuse ist das Ergebnis einer gestörten Fettsäureaufnahme im Darm. Wir vermuten, dass ARFRP1 den Rab-vermittelten Vesikeltransport zwischen trans-Golgi und anderen Kompartimenten beeinflusst und dadurch an einer gestörten Prozessierung und/oder Verteilung von Lipidstoffwechsel-relevanten Proteinen der Darmepithelzelle beteiligt ist. Postersitzung 11: Insulinresistenz Diabetologie & Stoffwechsel 2010; 5: S1–S106 Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York · ISSN 1861-9002 P87 Medium chain acylcarnitines are exercise-related biomarkers with the potency to enhance fatty acid oxidation Weigert C 1 , Zhao X 2 , Simon P 3 , Fehrenbach E 4 , Hoene M 1 , Wang J 2 , Schleicher ED 1 , Häring HU 1 ,XuG 2 , Niess AM 3 , Lehmann R 1 1 Universitätsklinik Tübingen, Innere Medizin IV, Tübingen, Germany, 2 Dalian Institute of Chemical Physics, Chinese Academy of Sciences, Dalian, China, 3 Universitätklinik Tübingen, Sportmedizin, Tübingen, Germany, 4 Universitätklinik Tübingen, Transfusionsmedizin, Tübingen, Germany Aims: Metabolomics is a powerful tool to investigate complex metabolic processes. The term stands for the non-targeted, comprehensive analysis of metabolites. Here it is used to identify exercise-related biomarkers as potential signaling molecules that are involved in the beneficial adaptation to regular physical activity. Methods: In the presented non-targeted metabolomics approach, applying liquid chromatography-qTOF-mass spectrometry, the plasma metabolome of thirteen endurance-trained men before, directly after a 60 min continuous run at 93% V IAT on a treadmill, and after 3 h and 24 h of recovery phase was investigated. Further studies were performed in human myotubes. Results: Medium and long chain acylcarnitines revealed as the most discriminative exercise biomarkers between the different time points. In a follow-up runner study (at 70% VIAT) under normoxic vs. normobaric, hypoxic conditions we could show, that the release of acylcarnitines during moderate exercise did not arise from oxygen depletion. Moreover, we provided evidence for defined effects of extracellular acylcarnitines on metabolism and gene expression demonstrated in human myotubes as well as in skeletal muscle tissue. Particularly, medium chain acylcarnitines enhance fatty acid oxidation more than the well-known dietary supplement carnitine. Conclusion: These findings suggest that the role of acylcarnitines solely as byproducts of substrate catabolism or readout of b-oxidation should be reconsidered. P88 Modulation der Insulinwirkung im Gehirn durch Nahrungsfette Rotermund C 1 , Sartorius T 1 , Häring HU 1 , Fritsche A 1 , Hennige AM 1 1 Universitätsklinikum Tübingen, Meidzinische Klinik IV, Tübingen, Germany Fragestellung: Erhöhte Spiegel von freien Fettsäuren werden bei Menschen mit metabolischem Syndrom und Übergewicht vermehrt beobachtet und insbesondere für die gesättigten Fettsäuren Palmitat und Stearat konnten hemmende Effekte auf die Insulinsignalweiterleitung in peripheren Geweben nachgewiesen werden. Kürzlich konnte nun auch gezeigt werden, dass der Anstieg der Insulin-abhängigen kortikalen Aktivität bei gesunden Probanden negativ mit den Spiegeln der gesättigten Fettsäuren korreliert und dass übergewichtige Mäuse eine verminderte Expression sowohl des Insulinrezeptors als auch von Insulinrezeptorsubstrat-2 (Irs2) und damit eine signifikant reduzierte Insulinantwort im Gehirn aufweisen. Der direkte Nachweis, ob und wie einzelne Nahrungsfette das Insulinsignal im Gehirn positiv oder negativ beeinflussen fehlt allerdings noch. Methodik: 4-Wochen alte C 57Bl/6-Mäuse wurden für 8 Wochen mit einer mit Rapsöl angereicherten Diät gefüttert und die Auswirkungen auf den Glukosestoffwechsel, die Insulinsensitivität, kortikale Aktivität, Insulin-abhängige kortikale Aktivität, lokomotorische Aktivität und die Insulinsignalweiterleitung auf Ebene von Irs2 analysiert. Ergebnisse: Mit erhöhtem Rapsöl-Anteil gefütterte Mäuse zeigten im Vergleich zu mit Standard-Futter ernährten Kontrolltieren kein verändertes Körpergewicht, wohl aber eine verminderte Nahrungsaufnahme (p < 0,001). Darüber hinaus waren die Nüchternglukose-Konzentrationen und Insulin-Konzentrationen zwischen den beiden Gruppen nicht signifikant unterschiedlich. Im Vergleich zu den Kontrollen zeigte sich jedoch bei der mit Rapsöl gefütterten Gruppe im intraperitonealen Insulintoleranztest eine signifikant verbesserte Insulintoleranz (nach 30 min: Blutglukose 62,68 € 3,72% des Ausgangswertes (Kontrollen) vs. 46,49 € 2,38% (Rapsöl), p = 0,002; nach 60 min: 70,82 € 6,78% (Kontrollen) vs. 44,89 € 4,22% (Rapsöl), p = 0,005). Weiterhin waren sowohl die basale, als auch die Insulin-abhängige kortikale Aktivität bei den Tieren, die mit Rapsöl gefüttert wurden, in allen Frequenzbändern signifikant erhöht (alle p < 0,001), was mit einer vermehrten basalen Aktivität (7 – 19Uhr: 3,90 € 0,15counts/min (Kontrollen) vs.
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