Neue Wege in der Diagnostik und Therapie bei dystrophischen

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Ergebnisse 62 - Patient F4 Zusätzlich zu den oben beschriebenen Veränderungen sahen wir bei diesen histopathologischen Präparaten eine Degeneration des Epithels mit dem Verlust von Epithelschichten, welches sich zum Teil nur einschichtig darstellte. Die Bowman-Schicht fehlte teilweise und unterhalb des Epithels fanden wir eine plaqueartige hyaline Schicht, die ungefähr ein Drittel des gesamten Stromadurchmessers einnahm (Abb. 26). 26a Abbildung 26 Histopathologische Schnittbilder (makuläre Hornhautdystrophie) Patient F4 26a PAS-Färbung, 200fache Vergrößerung Zum Teil nur einschichtiges Epithel. Unter dem Epithel plaqueartige hyaline Schicht 26b Alcian-Färbung, 100fache Vergrößerung Multiple blaue Ablagerungen im gesamten Stroma, in den Keratozyten im Bereich der Descemetschen Membran und in den Endothelzellen 26b
Ergebnisse 63 3. 1. 5 Molekulargenetische Ergebnisse bei CHST6-gekoppelten Hornhautdystrophien Alle molekulargenetischen Ergebnisse sind in Tabelle 6 dargestellt. Wir fanden innerhalb des Exon 3 (kodierender Bereich) des CHST6-Gens bei Familie F1 und den Patienten F2 bis F4 6 Mutationen, 5 Missense-Mutationen und eine frameshift-Mutation, von denen 3 bisher noch nicht beschrieben wurden. - Familie F1 Bei Familie F1 fanden wir einen homozygoten Basenaustausch 693T>A im Exon 3 (erste Position des Startcodons) bei beiden betroffenen Familienmitgliedern F1 II/1 und F2 II/2. Die nichtbetroffenen Eltern F1 I/1 und F1 I/2 und der nichtbetroffenen Bruder F1 II/3 sind hetreozygote Träger dieser Mutation. Das Codon 1 kodiert nicht mehr für Methionin, sondern für Leucin (Met1Leu) (Abb. 26a und b). Diese Mutation ist bisher in der Literatur nicht beschrieben worden. Aus diesem Grund führten wir einen zweiten Mutationsnachweis mit dem Restriktionsenzym NSPI (NEB, Ipswich, MA, USA) durch. Wir fanden bei beiden Schwestern F1 II/1 und F1II/2 mit homozygotem Genotyp 2 Fragmente mit einer Länge von 171 und 307 Basenpaaren und bei den 3 Familienmitgliedern F1 I/1, F1 I/2 und F1 II/3 mit einem heterozygoten Genotyp 4 Fragmente mit einer Länge von 48, 123, 171 und 307 Basenpaaren (Abb. 27a). Bei den 100 nichtverwandten Kontrollen fanden wir 3 Fragmente mit 48, 123 und 307 Basenpaaren. - Patientin F2 und F4 Bei Patientin F2 und bei Patient F4 sahen wir in der direkten Sequenzierung einen heterozygoten Basenaustausch 1291T>G im Exon 3 (2. Position des Codons 200). Dadurch kodiert das Codon 200 nicht mehr für die Aminosäure Leucin, sondern für die Aminosäure Arginin (Leu200Arg) (Abb. 26c). Eine weitere Mutation konnte bei Patientin F2 nicht entdeckt werden. Wir fanden jedoch bei beiden Patienten einen heterozygoten Einzelbasenaustausch 1176C>G im Exon 3 (erste Position des Codons 162), Dadurch kodiert das Codon 162 nicht mehr für die Aminosäure Arginin, sondern für die Aminosäure Glycin (Arg162Gly) (Abb. 26d). Dabei handelt es sich jedoch weder um eine sogenannte konservierte Region (=im selben Genabschnnitt bei verschiedenen Spezies gleiche Sequenz), noch um einen Polaritätswechsel der Aminosäure. Desweiteren wurde dieser Basenaustausch bereits mit einer Frequenz von 6,3% in der Normalbevölkerung gefunden [Aldave et al. 2004]. Aus diesen Gründen muß davon ausgegangen werden, dass es sich bei diesem Basenpaaraustausch um einen Polymorphismus handelt.
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