Neue Wege in der Diagnostik und Therapie bei dystrophischen

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Diskussion 88 4 Diskussion 4. 1 Hornhautdystrophien 4. 1. 1 Molekulargenetische Untersuchungen bei BIGH3-gekoppelten Hornhautdystrophien In dieser Arbeit stellen wir erstmals das molekulargenetische Spektrum bei deutschen Familien und Patienten mit autosomal dominant vererbten hereditären Hornhautdystrophieformen vor. Nach klinischer und histopathologischer Untersuchung konnten wir unsere Patienten in 5 Gruppen einteilen, wobei am häufigsten eine granuläre Hornhautdystrophie Typ I, Groenouw (5 Familien/ 15 Patienten) auftrat. In ungefähr der gleichen Anzahl fand sich sowohl eine granuläre Hornhautdystrophie vom Typ Avellino (3 Familien/ 7 Patienten) als auch eine gittrige Hornhautdystrophie Typ I, Biber- Haab-Dimmer (3 Familien/ 6 Patienten), seltener eine wabenförmige Dystrophie vom Typ Thiel-Behnke (1 Familie, 5 Patienten). Interessanterweise fanden wir bei keinem der hier untersuchten Formen eine Hornhautdystrophie vom Typ Reis-Bücklers. Die molekulargenetische Untersuchung fand bei allen Patienten, außer bei den Patienten mit einer wabenförmige Dystrophie vom Typ Thiel-Behnke, die molekulargenetische Ursache im BIGH3-Gen mit einer sehr strengen Genotyp-Phänotyp-Korrelation. Alle Patienten mit der klinischen Diagnose einer granulären Hornhautdystrophie Typ I, Groenouw hatten den dafür bereits beschriebenen Aminosäurenaustausch Arg555Trp, alle Patienten mit einer granulären Hornhautdystrophie Typ II, Avellino den Aminosäurenaustausch Arg124His und alle Patienten mit der klinischen Diagnose einer gittrigen Hornhautdystrophie Typ I, Biber-Haab-Dimmer den Aminosäurenaustausch Arg124Cys im BIGH3-Gen [El Ashry et al. 2003; Korvatska et al. 1998; Munier et al. 2002; Okada et al. 1998]. Im Vergleich zu anderen Arbeiten, die das Verteilungsmuster verschiedener Dystrophieformen in unterschiedlichen geographischen Regionen untersuchten, zeigen sich hier deutliche regionale Unterschiede. Wir fanden im Vergleich zu Studien des europäischen Festlandes ein ähnliches Verteilungsmuster, wobei jedoch der einer Reis-Bücklers-Dystrophie zugeordnete Aminosäurenaustausch Arg124Leu und der einer Thiel-Behnke-Dystrophie zugeordnete Aminosäurenaustausch Arg555Gln bei keinem der hier untersuchten Patienten gefunden wurde [Auw-Haedrich und Witschel 2002; Korvatska et al. 1998; Munier et al. 1997; Munier et al. 2002].
Diskussion 89 Bei einer britischen Studie fand sich im Gegensatz dazu am häufigsten der Aminosäurenaustausch Arg555Gln, jedoch bei keinem Patienten eine Hornhautdystrophie vom Typ Avellino mit einem Aminosäurenaustausch Arg124His [El Ashry et al. 2005]. Im asiatischen Raum findet sich bei den meisten Patienten eine granuläre Hornhautdystrophie vom Typ Avellino (Arg124His), während eine granuläre Hornhautdystrophie Typ I, Groenouw (Arg555Trp) ausgesprochen selten ist. Hier fand sich jedoch ebenfalls häufig eine gittrige Hornhautdystrophie Typ IIIa mit einem Aminosäurenaustausch His626Arg, eine Form, die wir bei keinem unserer Patienten fanden [Chau et al. 2003, Fujiki et al. 2000; Fujiki et al. 2001; Yoshida et al. 2003] . Interessant waren die für uns nach klinischer Diagnose keiner der klassischen Dystrophieformen zuzuordnenden Patienten. Bei der Familie E1 fanden wir den Aminosäurenaustausch Leu509Pro, der bisher in der Literatur noch nicht beschrieben worden ist. Sowohl im klinischen Bild der Patienten als auch in den histopathologischen Schnittbildern fanden wir Veränderungen, die am ehesten einer Hornhautdystrophie vom Typ Reis-Bücklers gleichen. Im Gegensatz zum Befund von Patient E2 waren hier die tiefen Stroma-Anteile von den Ablagerungen nicht betroffen. Aufgrund der histopathologischen Schnittbilder könnte bei Patienten mit einem Aminosäurenaustausch Leu509Pro aufgrund der relativ oberflächlichen Lage der Einlagerungen eine PTK in einem frühen Stadium in Erwägung gezogen werden. Bei dem Patienten E2 fanden wir den bisher nur zweimal in der Literatur beschriebenen Aminosäurenaustausch Ala546Asp [Aldave et al. 2004; Eifrig et al. 2004]. Die dieser Mutation zugeordnete Hornhautdystrophie wurde von Eifrig und Mitarbeitern als polymorphe korneale Amyloidose bezeichnet. Diese Form der Hornhautdystrophie unterscheidet sich in ihrem histopathologischen Bild grundlegend von den übrigen hier beschriebenen Hornhautdystrophieformen. Wir fanden, ebenso wie Eifrig und Mitarbeiter, eine überwiegende Einbeziehung des posterioren Stromas bis an die Descemetmembran reichend, die schon in einem frühen Stadium dieser Dystrophie zu finden ist. Die fortgeschrittenen Veränderungen erreichen, im Gegensatz zu den häufigeren Dystrophieformen, relativ rasch auch das periphere Hornhautstroma. Aus diesem Grund ist eine polymorphe kornealen Amyloidose einer phototherapeutischen Keratektomie (PTK), im Gegensatz zu den anderen Gruppen, nur sehr eingeschränkt zugänglich. Wir konnten bei keinem der Patienten mit einer wabenförmigen Hornhautdystrophie Thiel- Behnke eine Mutation im gesamten BIGH3-Gen finden. Das widerspricht verschiedenen Publikationen, bei denen der Aminosäurenaustausch Arg555Gln der wabenförmigen Hornhautdystrophie Thiel-Behnke zugeordnet wurde [El Ashry et al. 2005; Korvatska et al. 1998; Munier et al. 2002].
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