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1 Einleitung Orientierung des Vorstufenproteins im Translokationskanal über die Signalsequenz de- terminiert, ein entscheidender Faktor bei der Insertion von Membranproteinen (Hessa et al., 2007; Lundin et al., 2008). Die Signalsequenzen löslicher Proteine sowie von Typ I/Typ II Membranproteinen werden während der Translokation vom Signalpeptidase-Komplex (SPC) proteolytisch ab- gespalten (Alder und Johnson, 2004; siehe 1.2.2). Im Gegensatz dazu dient bei Signal- Anchor Membranproteinen die Transmembranhelix als Signalsequenz, eine Prozessie- rung durch den SPC findet nicht statt (Alder und Johnson, 2004). Tail-Anchor Mem- branproteine tragen ebenfalls keine prozessierbare N-terminale Signalsequenz. Ihre Ziel- steuerung wird stattdessen sowohl über die Eigenschaften der Transmembrandomäne als auch über den kurzen C-Terminus vermittelt (Borgese et al., 2003). Die Adressierung der Präproteine kann über verschiedene Modifikationen der Signalse- quenzen vor der Translokation reguliert werden. Phosphorylierung oder Myristoylierung bilden beispielsweise die Grundlage für Dual-targeting Mechanismen von Proteinen, die sowohl an das ER als auch mitochondriell adressiert werden (Anandatheerthavarada et al., 1999; Colombo et al., 2005). 1.2.2 Der cotranslationale Transport Das Targeting der am Exit-Tunnel cytosolischer Ribosomen naszierenden Vorstufenpro- teine an die ER-Membran bildet den ersten Schritt im cotranslationalen Translokations- mechanismus. Dabei erkennt und bindet der signal recognition particle die N-terminale Signalsequenz, sobald diese den Exit-Tunnel des Ribosoms verlässt. Beim SRP handelt es sich um einen Ribonucleoproteinkomplex für dessen Funktionalität die Untereinheit SRP54 und die Alu-Domäne von besonderer Bedeutung sind. Die SRP54-Untereinheit vermittelt sowohl die Wechselwirkung mit der Signalsequenz am Ribosom (Clemons et al., 1999) als auch mit dem Translokon, während die Alu-Domäne mit der Bindestelle für Elongationsfaktoren am Ribosom interagiert (Halic et al., 2004; Terzi et al., 2004) und damit einen Stopp der Translation (translational arrest; Walter und Blobel, 1981; Mason et al., 2000) auslöst. Lakkaraju et al. (2008) haben postuliert, dass dabei die Proteintranslokationsrate im Bezug zur Konzentration freier SRP im Cytosol reguliert wird und es zu einer Vorsortierung der Vorstufenproteine kommt. Die Bindung des SRP an den SRP-Rezeptor (SRP-R) in der Membran des Endoplas- matischen Retikulums führt den Komplex aus Ribosom und naszierender Kette an das Translokon. Dem membranständigen ERj1 wird ebenfalls eine Funktion bei der Koordi- nierung des Ribosom-Translokon-Komplexes zugeschrieben (Blau et al., 2005; Dudek et al., 2005). Darüber hinaus hat ERj1 über die entsprechende Interaktion mit dem Ribo- 4
1.2 Die Protein-Translokase des Endoplasmatischen Retikulums: Der Sec61-Komplex Abbildung 1.1: Ablauf der cotranslationalen Translokation in höheren Eukaryoten Abgeändert nach Zimmermann et al. (2006). som einen regulatorischen Einfluss auf die Translation (Dudek et al., 2002; Dudek et al., 2005). Sowohl bei der Untereinheit SRP54 des SRP als auch bei der cytosolischen SRα- Untereinheit und der membranständigen SRβ-Untereinheit des SRP-R handelt es sich 5
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Seite 19 und 20: 1.4 Calmodulin mit der N-terminalen
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Seite 49 und 50: 3.1 Charakterisierung des Sec61-Kom
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3.1 Charakterisierung des Sec61-Kom
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3.2 Charakterisierung der rauen Mik
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4 Diskussion 4.1 Fusion der Proben
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4.2 Schaltverhalten und Leitwerte d
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4.4 Umkehrpotenzial und Selektivit
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4.4 Umkehrpotenzial und Selektivit
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4.6 Interaktion mit Lanthan- und Al
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4.8 Regulation des Sec61-Komplexes
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4.9 Veränderungen durch Ribosomen
Seite 105 und 106:
4.10 Eigenschaften der rauen Mikros
Seite 107 und 108:
• Ribosomen führen in nanomolare
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Literatur Beauvois et al. 2004 Beau
Seite 111 und 112:
Literatur Colombo et al. 2005 Colom
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Literatur Grabarek 2006 Grabarek, Z
Seite 115 und 116:
Literatur Kappen et al. 1973 Kappen
Seite 117 und 118:
Literatur Mitra et al. 2005 Mitra,
Seite 119 und 120:
Literatur Portzehl et al. 1964 Port
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Literatur Song et al. 2000 Song, W.
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Literatur Weihofen et al. 2000 Weih
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