REPERTOIRE COMMENTE DES MEDICAMENTS 2011 - CBIP

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le ralentissement du métabolisme renforce en général la réponse, tandis que
l’accélération du métabolisme atténue la réponse. Les prodrogues (telles que la
codéine, le tamoxifène) font exception à cette règle, leur effet nécessitant la
transformation en un métabolite actif : le ralentissement du métabolisme atténue
la réponse.
Le métabolisme hépatique des médicaments se fait principalement sous
l'influence du système cytochrome P450 dans lequel interviennent plusieurs
isoenzymes CYP. Chez l’homme, ce sont surtout les isoenzymes CYP1A2,
CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A4 qui interviennent dans le
métabolisme des médicaments couramment utilisés: ces médicaments constituent
des substrats pour ces isoenzymes. Certains médicaments sont
métabolisés exclusivement ou principalement par l’une de ces isoenzymes,
mais un médicament est souvent le substrat de plusieurs isoenzymes. Les
médicaments, l’alcool, le tabagisme et l’alimentation peuvent renforcer (induire)
ou atténuer (inhiber) l’activité de ces isoenzymes. Certains inhibiteurs ou
inducteurs sont plus ou moins puissants que d’autres, leur effet dépend de leur
concentration et donc de la dose utilisée. Par ailleurs, cet effet varie aussi
beaucoup d’un individu à l’autre. L’impact d’un inhibiteur ou d’un inducteur sera
évidemment d’autant plus important lorsque le médicament-cible (le substrat)
est métabolisé exclusivement ou principalement par une seule isoenzyme.
Les interactions au niveau des isoenzymes CYP peuvent être étudiées in vitro,
en mesurant les concentrations plasmatiques ou en étudiant la réponse à un
médicament. Une modification in vitro ou une modification de la concentration
plasmatique ne donne cependant pas toujours lieu à une modification
cliniquement significative de la réponse.
Le tableau Ie reprend les substrats, les inhibiteurs et les inducteurs des
différentes isoenzymes CYP. Les inhibiteurs et les inducteurs figurant dans ce
tableau sont ceux pour lesquels il a été prouvé que leur usage peut entraîner une
modification cliniquement significative de la réponse au médicament-cible. Les
inhibiteurs et le inducteurs avec lesquels on s'attend à des interactions
cliniquement plus significatives figurent en caractères gras. Il n’est pas facile
de faire le choix de mentionner ou non tel inducteur ou inhibiteur dans le tableau.
En effet, les preuves concernant l’impact clinique de l’interaction font souvent
défaut. On remarquera à ce sujet une discordance entre les différentes sources
réputées que nous consultons: Stockley's Drug Interactions, The Top 100 Drug
Interactions et Commentaren Medicatiebewaking (voir Manuels) et le site Web
Flockhart (voir Sites Web). La règle que nous nous sommes fixés consiste à ne
reprendre dans le tableau que les inhibiteurs et les inducteurs qui sont cités dans
au moins deux de ces sources. Nous avons fait une exception pour les
médicaments plus récents pour lesquels l’information n’est pas encore complète
et n’est souvent pas encore mentionnée dans les ouvrages de référence.
L’information concernant les interactions CYP est également chaque fois reprise
dans la rubrique «Interactions» dans les textes introductifs et dans le tableau
général concernant les interactions (tableau Ic).
On s’intéresse également aux interactions pharmacocinétiques ayant lieu au
niveau des protéines de transport membranaires, principalement la glycoprotéine
P (P-gp). Ici aussi, une induction ou une inhibition peut avoir lieu,
influençant l’effet de certains substrats (entre autres la digoxine, la ciclosporine,
certains antitumoraux et inhibiteurs de la protéase virale). En général, on trouve
cependant beaucoup moins d’études concernant la fréquence et l’impact
clinique de ces interactions.