Sibiul Medical nr 4_2007.p65

acute ale BPOC, prin måsurarea modificårilor în
capacitatea antioxidantå în sânge. Rahman çi col. au
descoperit cå capacitatea plasmaticå antioxidantå a fost
semnificativ scazutå la o ora dupå fumat çi la cei cu
exacerbåri, când s–a comparat cu valorile corectate faÆa
de vârstå ale nefumåtorilor martor [27]. Este posibil ca
variaÆiile individualeîn abilitatea de a creçte potenÆialul
antioxidant în fluidele organismului poate fi un factor care
conteazå pentru susceptibilitatea unor fumåtori de a
dezvolta BPOC. Måsurarea nivelelor de antioxidanÆi din
plasmå a aråtat o depleÆie de vitaminele C,E, A, seleniu la
fumåtorii cronici. Mai mult s–au gåsit nivele scåzute de
vitamina C,E în leucocitele fumåtorilor.[28]
Eritrocitele fumåtorilor conÆin nivele crescute de
superoxid–dismutazå (SOD) çi catalazå, spre deosebire
de activitatea similarå a glutation peroxidazei (GP), fiind
mai capabile så apere endoteliul de efectele hidrogenului
peroxid, comparativ cu nefumåtorii. Ascorbatul plasmatic
poate fi principalul antioxidant din plasmå deoarece faza
de gaz a fumului de Æigaretå induce peroxidarea lipidelor
în plasmå in vitro, fenomen ce este diminuat de ascorbat.
Inhalarea de NO din fumul de Æigaretå, ca çi NO çi O2
eliberat de fagocitele activate,reacÆioneazå så formeze
peroxinitrit care este citotoxic. De curând s–a demonstrat
ca peroxinitritul (OONO?) descreçte capacitatea
antioxidantå a plasmei prin oxidarea rapida a acidului
ascorbic, acidului uric çi sulfidrililor plasmatici.
Nitrarea reziduurilor de tirozinå sau proteinelor din
plasmå conduce la producerea de 3 nitrotirozinå. Petruzelli
si col. demonstreazå prezenÆa de nivele crescute in plasma
fumåtorilor a 3 nitrotirozinei,faÆå de
nefumatori,confirmând de asemenea nivele scåzute ale
capacitaÆii antioxidante la fumåtori corelete negativ cu
nivelul de 3 nitrotirozina.[29]
5. STRESSUL OXIDATIV SI EXPRESIA
GENICA:
5.1 GENELE PROINFLAMATORII
S–au detectat o serie de markeri ai inflamaÆiei crescuÆi
în sputa pacienÆilor cu BPOC cum ar fi:IL8, TNF,etc.
Genele multor mediatori inflamatori ca citokinele
IL8, TNFá,çi oxidul nitric sunt activate prin transcripÆia
NFkB. O serie de studii in vitro au demonstrat cå oxidanÆii
pot cauza la nivelul M alveolare sau celulelor epiteliale
alveolare sau bronçice, eliberarea de mediatori inflamatori
ca IL8, IL1, aceste evenimente fiind asociate cu o creçtere
a expresiei genelor pentru aceçti mediatori çi creçterea
activårii nucleare sau a NFkB(30). Expresia genica este
reglatå de acetilarea histonelor miezului, prin acÆiunea
coactivatorilor ca CBP (cyclic AMP response element
binding protein) care are acÆiune intrinsecå de histon–acetil
transferazå. In revers, represia genicå este mediatå via
histon dezacetilaza (HDAC) çi alÆi corepresori. In BPOC
este o reducere în activitatea HDAC çi expresia HDAC2,
care pot conta pentru inflamaÆia amplificatå çi rezistenÆa
la acÆiunea corticosteroizilor.Reducerea în HDAC2 poate
fi secundarå la stresul oxidativ çi nitrativ ca rezultat al
fumatului çi inflamaÆiei severe.
Din 1960 s–a recunoscut cå acetilarea histonelor çi
remodelarea structurii fin pliate a cromatinei este asociatå
cu inducÆia genicå. Alterarea în structura cromatinei este
criticå pentru reglarea expresiei genice.[31}
5.2.MECANISMUL MOLECULAR AL
ACETILARII HISTONELOR
Histon acetil transferaza(HAT) çi histon dezacetilaza
sunt familii de enzime nucleare care modificå expresia
genelor inflamatorii prin reglarea structurii cromatinei.
Acetilarea histonelor de miez prin proteinele coactivatoare
transcripÆionale care posedå activitate HAT intrinsecå
conduce la modificåri în structura cromatinei, subsecvent
permiÆând factorilor transcripÆionali çi ARN polimerazei
II så se lege la ADN çi så creascå transcripÆia genicå.(fig
3)
Într–o linie celularå umanå, activarea NFkB (induså
de expunerea celulelor la semnale inflamatorii ca
Il1â,TNFá sau endotoxina)constå în acetilarea resturilor
specifice de lisina, la histona H4 çi aceasta este corelatå
cu creçterea expresiei genelor inflamatorii ca factor
stimulator al coloniilor granulocite–macrofage. Existå un
pattern specific al acetilårii histonei H4 cu acetilarea
preferenÆiala a lisinei 8 çi 12 si cruÆarea relativå a altor 2
potenÆiale Æinte pentru acetilarea reziduurilor de lisina la
coada terminalå–N (lisina 5,lisina16).
CBP acetileazå specific resturile de lisina la p65,
crescând legarea sa la ADN, cauzând activare
transcripÆionalå. HDACs inverseazå acest proces. HDAC1
çi 2 sunt capabile så dezacetileze NFkB acetilat çi så
promoveze asocierea sa cu inhibitorul Ik B á în nucleu
urmat de export în citoplasma çi astfel så termine activarea
NFkB.InhibiÆia neselectivå a HDACs prin Trichostatina
A duce la creçterea activårii NFkB çi expresie genicå
proinflamatorie crescutå ca Il 8.
La nivel molecular activitatea HDAC totalå este
reduså în macrofagele alveolare obÆinute de la fumåtori
comparativ cu nefumåtori de aceeaçi vârstå. Proteina
HDAC1 a fost reduså selectiv la fumåtori dar nu çi
HDAC2. Activitatea HDAC în macrofagele alveolare
coreleazå bine cu nivelul de producere a TNFá, stimulat
cu IL1â, sugerând ca HDAC2 controleazå producÆia de
citokine proinflamatorii în macrofagele alveolare.
Activitatea HDAC in M alveolare coreleazå invers cu
eficienÆa corticosteroizilor (CS) pe IL1â,induce producÆia
de TNFá, sugerând cå HDAC este o moleculå importantå
în mecanismul molecular al acÆiunii CS. Reducerea în
HDACs în pulmonul periferic çi M alveolar este corelatå
Fig. 3 Acetilarea çi dezacetilarea histonica dupå
Kazuhiro Ito,P.J.Barnes, Histone Deacetylase Activity
Associated with Chronic Obstructive Pulmonary
Disease Severity,The Lancet,2005 363, 9410, 731–733;
„Sibiul Medical“ Volum 19 Nr. 4/2007 39