Sibiul Medical nr 4_2007.p65

cu reducerea marcatå în ARN m a HDAC2 çi mai joaså a
expresiei HDAC5 çi 8, dar cu expresia normalå a altor
HDACs.Reducerea activitåÆii HDAC este concordantå cu
intensitatea inflamaÆiei, måsuratå prin expresia IL8 çi
numårul de celule inflamatorii în cåile respiratorii mici.
5.3.GENELE OXIDANTE
Un efect important al stresului oxidativ este activarea
genelor antioxidante protective. GSH este concentrat în
lichidul ce acoperå epiteliul faÆå de plasmå çi, alåturi de
enzimele sale redox asigurå un rol protectiv în spaÆiile
aeriene çi intracelular în celulele epiteliale. Existå o asociere
între scåderea GSH în pulmon çi intracelular în vivo çi vitro
çi creçterea permeabilitåÆii epiteliale. Folosind un model la
care s–a expus epiteliul spaÆiului aerian la CS a avut loc
iniÆial o descreçtere în GSH la nivelul celular cu o creçtere
rebound când celulele sunt spålate çi cultivate pentru 24
ore. Acest efect in vitro este similar in vivo celui in care se
instileazå intratraheal in pulmonii çobolanilor CS.Scåderea
iniÆiala a GSH intracelular si intrapulmonar dupå tratamentul
cu CS s–a asociat cu o descreçtere in activitatea g glutamyl
cysteina sintetaza (gGCS), enzima inhibitorie a sintezei GSH
la çobolan, cu recuperare la 24 ore. S–a ajuns la concluzia
cå nivelele crescute de GSH urmând expunerii la CS pot fi
datorate inducÆiei genei gGCS de cåtre componente din
fumul de Æigarå. Folosind reacÆia in lanÆ a revers
transcriptazei s–a demonstrat o creçtere in expresia gGCS–
ARN mesager,12–24 de ore dupå ce celulele epiteliale au
fost expuse la CS in vitro. [32]
Prin experimente de deleÆie si folosind mutageneza
Æintitå într–un sistem reporter s–a demonstrat ca AP–1
proximal este critic pentru activarea expresiei genei gGCS
ca råspuns la variaÆi oxidanÆi incluzând si tutunul, si creçterea
GSH in celulele epiteliale pulmonare. Astfel, stresul
oxidativ, incluzând çi fumatul cauzeazå activarea unei gene
Fig. 4: Efectul oxidanÆilor pe statusul compexului redox
GSH çi translocaÆia NFkB çi AP–1; W. MacNee,
Oxidants/Antioxidants and COPD, Chest, 117, 2000;
importante implicat în sinteza GSH ca un mecanism
adaptativ sau protectiv împotriva stresului oxidativ
(fig.4).Citokina TNFá, care se considerå de asemenea a avea
rol in inflamaÆia din BPOC descreçte de asemenea nivelul
GSH intracelular iniÆial în celulele epiteliale printr–un
mecanism implicând stresul oxidativ intracelular, care este
urmat dupå 12–24 ore de un rebound cu o creçtere a GSH
intracelular ca un rezultat al activårii AP1 si creçterea
expresiei gGCS. Recent, Gilks si col. au demonstrat la
çobolanii care au fost expuçi timp de 14 zile la fum de Æigarå
o creçtere a expresiei unui numår mare de gene antioxidante
în celulele epiteliului lor bronçic. In timp ce expresia ARNm
pentru SOD manganica çi metalotioneina a fost crescutå 1,
2 zile, çi s–a reîntors la normal dupa 7 zile, ARN m pentru
GP nu a crescut pâna la 7 zile de expunere sugerând
importanÆa sistemelor redox GSH ca mecanism de protecÆie
cronicå împotriva efectelor fumului de Æigaretå.[33]
6. STRESUL OXIDATIV ÇI
SUSCEPTIBILITATEA LA BPOC.
Din moment ce numai 10–15% din fumåtori par så
fie susceptibili la efectul acestuia, så prezinte un declin
rapid al VEMS çi så dezvolte boala,s–a acordat un interes
considerabil în identificarea celor care sunt mai
susceptibili. S–a constatat un polimorfism al variatelor
gene mai frecvent la fumåtorii ce dezvoltå BPOC decât la
nefumåtori. O parte a acestui polimorfism poate avea o
semnificaÆie clinicå ca in cazul polimorfismul genei TNFa
care poate fi asociat cu creçterea nivelelor TNFá ca råspuns
la inflamaÆie, çi dezvoltarea bronçitei cronice. Relevant
pentru efectele fumului de Æigaretå este polimorfismul
genei pentru hidrolaza microsomal epoxidicå, care este o
enzimå implicatå în metabolismul intermediarilor
epoxidici înalt reactivi care sunt prezenÆi în fumul de
Æigaretå.ProporÆia indivizilor cu o activitate a hidrolazei
microsomal epoxidice lentå (homozigoÆi) a fost
semnificativ mai mare în rândul pacienÆilor cu BPOC çi
un subgrup de pacienÆi prezentând modificårile patologice
de EP, comparativ cu martorii. [34]
7. STRESUL OXIDATIV ÇI
CORTICOREZISTENÆA ÎN BPOC
Se pare cå impactul speciilor oxigen reactive (ROS)
pe controlul cromatinei cu scåderea activitåÆii factorului
transcripÆional corepresor,histon dezacetilaza –2(HDAC–
2) ar conduce la scåderea eficacitåÆii CS în BPOC.
Deçi CS inhalatori sunt înalt eficienÆi în AB,ei asigurå
un beneficiu relativ mic în BPOC.Analiza histologicå a
cåilor respiratorii periferice a pacienÆilor cu BPOC sever
aratå un råspuns inflamator intens în ciuda tratamentului
cu CS în doze mari.[35,36]
Existå o serie de dovezi a prezenÆei unui mecanism
de rezistenÆå steroidå activå în BPOC, CS neputând inhiba
citokinele (Il8,TNFá) pe care în mod normal le inhibå.
Studiile efectuate aratå cå citokinele eliberate din M
alveolar sunt marcat rezistente la efectele antiinflamatorii
a CS, comparativ cu celulele fumåtorilor sånåtoçi iar
acestea sunt mai rezistente ca cele ale nefumåtorilor.
Fig. 4: Efectul oxidanÆilor pe statusul compexului redox
GSH çi translocaÆia NFkB çi AP–1; W. MacNee,
Oxidants/Antioxidants and COPD, Chest, 117, 2000;
40 „Sibiul Medical“ Volum 19 Nr. 4/2007