(19) 대한민국특허청(KR) (12) 공개특허공보(A) - Questel

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스에 재조합 MBL를 첨가하면 위장관 I/R 후 미치료 MBL-결핍 마우스에 비하여 손상을 현저히 증가시킨다. 이
에 반하여, 유전적으로 고전적 경로 인식 성분인 C1q가 결핍된 마우스는 위장관 I/R 후 조직 손상으로부터 보
호되지 못하였다.
신장 I/R는 급성 신장 기능 상실의 주요 원인이다. 보체 시스템은 신장 I/R 손상에 필수적으로 관여하는 것으
로 보인다. 최근 연구에서, de Vries 및 동료연구자들은 렉틴 경로가 신장 I/R 손상 실험 및 임상적 단계에서
활성화된다는 사실을 보고하였다 (de Vries et al., Am. J. Path. 165:1677-88, 2004). 더욱이, 렉틴 경로가
진행되며, 신장 I/R 중에 보체 C3, C6, 및 C9 침착으로 동시-국부화된다. 이러한 결과는 보체 활성화의 렉틴
경로 신장 I/R 손상에 관여한다는 사실을 적시한다.
본 발명의 한 양태은 약학적 담체 중의 MASP-2 억제제의 치료학적 유효량으로 허혈 재관류 환자를 치료함으로
써 허혈 재관류 손상의 치료하는 것에 관한 것이다. MASP-2 억제제는 동맥, 정맥, 두개내, 근육 내, 피하, 또
는 다른 비경구 투여, 및 잠재적으로 비-펩티드성 억제제의 경구 투여, 및 가장 적합하게는 동맥 또는 정맥
투여에 의하여 대상체에 투여된다. 본 발명의 MASP-2 억제 조성물의 투여는 허혈 재관류 후 즉시 또는 가능한
빨리 수행하는 것이 적절하다. 예컨대 재관류가 조절된 환경하에서 발생되는 경우 (예컨대, 대동맥류 복구,
장기 이식 또는 심각한 외상성 사지 또는 손가락 재접합 후), MASP-2 억제제는 재관류 전 및/또는 과정 및/또
는 후에 투여될 수 있다. 투여는 최적 치료 효과를 위하여 임상의가 결정한 바에 따라 주기적으로 반복될 수
있다.
죽상동맥경화증
보체 활성화가 인간 내의 죽상경화발생과 관련되어 있다는 상당한 증거가 있다. 다수의 연구들은 현저한 보체
활성화가 정상 동맥에서 발생하지 않더라도, 보체는 죽상경화 병변에서 널리 활성화되며, 취약하고 파열된 플
라크에서 특히 강하다는 것을 확실하게 보여주었다. 말단 보체 경로의 성분은 인간 죽종 내에서 빈번하게 발
생한다 (Niculescu, F., et al., Mol. Immunol. 36:949-55.10-12, 1999; Rus, H.G., et al., Immunol. Lett.
20:305-310, 1989; Torzewski, M., et al., Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 18:369-378, 1998). 동맥상
병변내의 C3 및 C4 침착이 입증되었다 (Hansson, G. K., et al., Acta Pathol. Microbiol. Immunol. Scand.
(A) 92:429-35, 1984). C5b-9 침착의 정도는 병변의 심각성과 상관관계가 있다고 밝혀졌다 (Vlaicu, R., et
al., Atherosclerosis 57:163-77, 1985). C5b-9이 아닌 보체 iC3b의 침착은 파열되고 취약한 플라크에서 특히
강력하며, 이는 보체 활성화가 급성 심장 증후군 내의 요인이 될 수 있다고 암시한다 (Taskinen S., et al.,
Biochem. J. 367:403-12, 2002). 실험적 레빗 죽종에서, 보체 활성화가 병변의 발달을 진행시킨다고 알려져
있다 (Seifer, P.S., et al., Lab Invest. 60:747-54, 1989).
죽상경화 병변에서, 보체는 고전 및 대체 경로를 통하여 활성화되나, 렉틴 경로을 통한 보체 활성화의 증거는
아직 거의 없다. 동맥 벽의 수종의 성분이 보체 활성화를 촉발시킬 수 있다. 보체의 고전적 경로는 효소적으
로 분해된 LDL에 결합된 C-반응성 단백질 (CRP)에 의하여 활성화될 수 있다 (Bhakdi, S., et al.,
Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 19:2348-54, 1999). 이 연구와 일치하는 것은 말단 보체 단백질이 초기
인간 병변의 내막에서 CRP로 공동국부화 된다는 발견이다 (Torzewski, J., et al., Arterioscler. Thromb.
Vase. Biol. 18:1386-92, 1998). 이와 같이, 병변 내의 산화된 LDL에 특이적인 면역글로블린 M 또는 IgG 항체
는 고전적 경로를 활성화시킬 수 있다 (Witztum, J. L., Lancet 344:793-95, 1994). 인간 죽상경화 병변에서
분리된 지질은 미에스테르화된 콜레스테롤의 함량이 높으며, 대체 경로를 활성화할 수 있다 (Seifert P. S.,
et al., J. Exp. Med. 172:547-57, 1990). 폐렴 클라미디아, 죽상경화 병변과 빈번하게 유관된 그람-음성 박
테리아는 보체의 대체 경로를 활성화시킬 수 있다 (Campbell L.A., et al., J. Infect. Dis. 172:585-8,
1995). 죽상경화 병변 내에 존재하는 다른 잠재적인 보체 활성화제는 콜레스테롤 결정 및 세포 잔해를 포함하
며, 이들 둘 모두는 대체 경로를 활성화시킬 수 있다 (Seifert, P. S., et al., Mol. Immunol. 24:1303-08,
1987).
공개특허 10-2012-0099680
보체 활성화의 부산물은 죽상경화 병변의 발달에 영향을 미치는 다수의 생물학적 특성을 보유한다고 알려져
있다. 국부 보체 활성화는 세포 용해를 유도할 수 있으며, 진행된 병변의 괴사 중심에서 발견되는 세포 잔해
의 최소한 일부를 생성한다 (Niculescu, F. et al., Mol. Immunol. 36:949-55.10-12, 1999). 저용해 보체 활
성화는 죽상경화발생시 평활근 세포 증식 및 동맥 내막으로의 단핵구 침윤에 기여하는 현저한 요인이 될 수
있다 (Torzewski J., et al., Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 18:673-77, 1996). 보체의 지속적 활성화는
지속적 염증을 유발시키기 때문에 결정적일 수 있다. 혈액 혈장의 보체 성분의 침윤과 함께, 동맥상 세포는
보체 단백질의 메신저 RNA를 발현하며, 다양한 보체 성분의 발현은 죽상경화 병변 내에서 상향조절된다
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