(19) 대한민국특허청(KR) (12) 공개특허공보(A) - Questel

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글리칸 리간드에 밀착된, 특이적 결합을 달성한다 (Lee, R.T., et al., Archiv. Biochem. Biophys. 299:129-
136, 1992). MBL는 일반적으로 미생물 예컨대, 박테리아, 효모, 기생충 및 특정 바이러스를 장식하는 탄수화
물 패턴을 인식한다. 이에 반하여, MBL은 일반적으로 포유류 혈장 및 세포 표면 글리코단백질상에 존재하는
"성숙" 복합 글리코접합체를 장식하는 전종단 및 궁극적인 당인 D-갈락토오스 및 시알산을 인식하지 못한다.
이 결합 특이성은 자가 활성으로부터 보호하는 것을 돕는다고 알려져 있다. 그러나, MBL는 포유류 세포의 세
포질 세망 및 골지내에 격리된 N-링크 글리코단백질 및 글리코지질상의 고-만노스 "전구체" 글리칸의 클러스
터에 고친화도로 결합한다 (Maynard, Y., et al., J. Biol. Chem. 257:3788-3794, 1982). 따라서, 손상된 세
포는 MBL 결합을 통한 렉틴 경로 활성화의 잠재적인 표적이다.
피콜린은 MBL보다는 다른 유형의 렉틴 도메인, 즉 피브리노겐-유사 도메인을 가공한다. 피콜린은 Ca ++
-비의존
성 방식 내의 당 잔기에 결합한다. 인간에 있어서, 3 종류의 피콜린, L-피콜린, M-피콜린 및 H-피콜린이 확인
되었다. 혈청 피콜린인 L-피콜린 및 H-피콜린은 N-아세틸-D-글루코사민에 대한 특이성에서 공통점이 있다; 그
러나, H-피콜린은 N-아세틸-D-갈락토사민에 결합한다. L-피콜린, H-피콜린 및 MBL의 당 특이성에서의 차이점
은 다른 렉틴이 상보적일 수 있으며, 오버랩핑을 통하여, 다른 글리코접합체를 표적화할 수 있다는 것을 의미
한다. 이러한 개념은 렉틴 경로 내의 공지의 렉틴에서, 오직 L-피콜린만이 모든 그람-양성 박테리아상에서 발
견되는 지질타이코산, 세포벽 글리코 접합체에 특이적으로 결합한다는 최근의 연구에 의하여 지지된다
(Lynch, N. J., et al., J. Immunol. 172:1198-1202, 2004). 콜렉틴 (즉, MBL)과 피콜린은 아미노산 서열 내
에서 현저한 유사성이 없다. 그러나, 이 두 군의 단백질은 유사한 도메인 기구를 보유하며, C1q와 같이, 다중
부위 결합의 가능성을 최대화하는 올리고머 구조 내로 결합 된다. MBL의 혈청 농도는 건강한 집단에서 매우
유동적이며, 이는 MBL 유전자의 프로모터 및 암호화 영역 모두 내의 유전자다형성/돌연변이에 의하여 유전적
으로 조절된다. 급성기 단백질에서, MBL의 발현은 염증 과정에서 추가로 상방조절된다. L-피콜린은 MBL과 유
사한 농도로 혈청 내에서 존재한다. 따라서, 렉틴 경로의 L-피콜린 암 (arm)은 강도에서 MBL 암 (arm)에 잠재
적으로 비교된다. MBL 및 피콜린은 옵소닌으로서 기능할 수도 있으며, 이는 이러한 단백질과 포식세포 수용체
의 상호작용을 필요로 한다 (Kuhlman, M., et al, J. Exp. Med. 169:1733, 1989; Matsushita, M., et al, J.
Biol. Chem. 271:2448-54, 1996). 그러나, 포식 세포상의 수용체 (들)의 특성은 아직 확립되지 않았다.
인간 MBL는 이들의 콜라겐-유사 도메인을 통한 특수한 C1r/C1s-유사 세린 프로테아제, 즉 MBL-유관 세린 프로
테아제 (MASPs)와의 특이적이며 고친화도 상호작용을 형성한다. 현재까지, 3개의 MASP가 설명되었다. 우선,
단일 효소 "MASP"가 획인되었으며, 보체 캐스케이드의 개시를 책임지는 효소로서 특성화되었다 (즉, C2 및 C4
분열) (Ji, Y. H., et al., J. Immunol. 150:571-578, 1993). 그 다음, 이는 MASP가 두 프로테아제: MASP-1
및 MASP-2의 혼합물이라는 사실을 입증하였다 (Thiel, S., et al, Nature 386:506-510, 1997). 그러나, MBL-
MASP-2 복합체 단독으로 보체 활성화에 충분하다는 것이 입증되었다 (Vorup-Jensen, T., et al., J. Immunol.
165:2093-2100, 2000). 추가적으로, 단지 MASP-2만이 고속으로 C2 및 C4를 분열시켰다 (Ambrus, G., et al.,
J. Immunol. 170:1374-1382, 2003). 따라서, MASP-2는 C4 및 C2를 활성화시켜 C3 전환효소, C4b2b를 생성하는
프로테아제이다. 이는 C1 복합체와의 현저한 차이이며, 여기서 두 특이적 세린 프로테아제 (C1r 및 C1s)의 배
위 반응은 보체 시스템의 활성화를 유도한다. 최근, 제3의 신규의 프로테아제, MASP-3가 분리되었다 (Dahl,
M.R., et al., Immunity 15:127-35, 2001). MASP-1 및 MASP-3는 대안적으로 동일한 유전자의 스플라이스된 산
물이다. MASP-1 및 MASP-3의 생물학적 기능은 용해되어 잔존한다.
MASPs는 C1 복합체의 효소성분인 이들의 C1r 및 C1s와 동일한 도메인 기구를 공유한다 (Sim, R.B., et al.,
Biochem. Soc. Trans. 28:545, 2000). 이러한 도메인은 N-말단 C1r/C1s/sea 성게 Vegf/골형성 단백질 (CUB)
도메인, 표피 성장 인자-유사 도메인, 제2 CUB 도메인, 보체 조절 단백질 도메인의 직렬, 및 세린 프로테아제
도메인을 포함한다. C1 프로테아제에 있어서, MASP-2의 활성화는 세린 프로테아제 도메인에 인접한 Arg-Ile
결합의 분열을 통하여 발생하며, 이는 효소를 이황화결합 A 및 B 사슬로 나누고, 후자는 세린 프로테아제 도
메인으로 구성되어 있다. 최근, 유전적으로 결정된 MASP-2의 결핍이 알려졌다 (Stengaard-Pedersen, K., et
al., New Eng. J. Med. 349:554-560, 2003). 단일 뉴클레오티드의 돌연변이는 CUBI 도메인 내에서 Asp-Gly 교
환을 유도하며, MBL에 결합하지 못하는 MASP-2를 부여한다.
공개특허 10-2012-0099680
MBL는 19 kDa의 MBL-유관 단백질 (MAp19) (Stover, CM., J. Immunol. 162:3481-90, 1999) 또는 작은 MBL-유관
단백질 (sMAP) (Takahashi, M., et al., Int. Immunol. 11:859-863, 1999)로 언급되는 비효소적 단백질과 유
관되어 있다. MAp19은 MASP 2 유전자 산물의 대체 스플라이싱에 의하여 형성되며, 4개의 독특한 아미노산의
추가 서열이 따르는 MASP-2의 최초 2 도메인을 포함한다. MASP 1 및 MASP 2 유전자는 각각 염색체 3 및 1 상
에 위치한다 (Schwaeble, W., et al., Immunobiology 205:455-466, 2002). 수개의 증거에 의하여 다른 MBL-
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