(19) 대한민국특허청(KR) (12) 공개특허공보(A) - Questel

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중추 및 말초 신경계 장애 및 손상
보체 시스템의 활성화는 다발성 경화증 (MS), 중증근무력증 (MG), 헌팅턴무도병 (HD), 근위축성 측삭 경화증
(ALS), 급성특발다발성신경염, 뇌졸중 후 재관류, 퇴행성 디스크, 뇌 외상, 파킨슨병 (PD) 및 알츠하이머 질
환 (AD)를 포함하나 이에 한정되지 않는 다양한 중추신경 시스템 (CNS) 또는 말초 신경계 (PNS) 질환 또는 손
상의 발병기전에 관여한다. 보체 단백질이 뉴런, 성상교세포 및 소교세포를 포함하는 CNS 세포 내에서 합성된
다는 초기의 결정, 및 보체 활성화에 따라 CNS 내에서 생성된 아나필라톡신이 신경 기능을 변화시킬 수 있다
는 인식이 CNS 장애 내의 보체의 잠재적인 역할에 대하여 열려있다 (Morgan, B.P., et al, Immunology Today
17 (10 ):461-466, 1996). C3a 수용체 및 C5a 수용체가 뉴런상에서 발견되고, 감각, 운동 및 뇌 변연계의 특
정 부위 내에 널리 분포되어 있음이 알려졌다 (Barum, S.R., Immunologic Research 2 (5:7-13, 2002).
더욱이, 아나필라톡신 C5a 및 C3a는 설치류 내에서 식이습관을 변화시킴을 나타내었으며, 소교세포 및 뉴런
내의 칼슘 신호를 유도할 수 있다. 이러한 발견은 뇌 외상, 탈수초, 수막염, 뇌졸중 및 알츠하이머 질환를 포
함하는 다양한 CNS 염증 질환 내의 보체 활성화를 억제하는 치료제에 관한 가능성을 발전시키고 있다.
뇌 외상 또는 출혈은 일반적인 임상적 문제이며, 보체 활성화가 발생할 수 있으며, 그 결과 염증 및 부종을
악화시킬 수 있다. 보체 억제의 효과는 뇌 외상 래트 모델 내에서 연구되었다 (Kaczorowski et al., J.
Cereb. Blood Flow Metab. 75:860-864, 1995). sCR1의 투여는 뇌 손상 직전에 손상 부위 내로의 호중구 침윤
이 상당히 억제되며, 이는 보체가 포식 세포의 사용에 중요하다는 것을 나타낸다. 이와 같이, 대뇌 출혈 후
환자의 보체 활성화는 혈장 및 뇌척수액 (CSF) 모두 내에서 다중 보체 활성화 산물이 높은 수준으로 존재함으
로써 분명하게 영향을 미치게 된다. C5b-9 복합체의 보체 활성화 및 증가된 염색은 격리된 척추 디스크 조직
내에서 입증되었으며, 디스크 탈출증 조직-유도성 좌골신경통에서의역할을 제시할 수 있다 (Gronblad, M., et
al., Spine 28 (2): 114-118, 2003).
MS는 CNS 내의 축삭을 피포하고 절연하는 미엘린의 급진적인 감소에 의하여 특성화된다. 개시 원인은 알려져
있지 않지만, 면역 시스템이 관여한다는 많은 양의 증거가 있다 (Prineas, J.W., et al., Lab Invest.
38:409-421, 1978; Ryberg, B., J. Neurol. ScL 54:239-261, 1982). 보체는 MS, 길랑-바레 증후군 및 밀러-피
셔 증후군을 포함하는 CNS 또는 PNS 탈수초 질환의 병태생리학의 뚜렷한 역할을 한다는 명백한 증거가 있다
(Gasque, P., et al., Immunopharmacology 49:171-186, 2000; Barnum, S.R. in Bondy S. et al. (eds.)
Inflammatory events in neurodegeneration, Prominent Press, pp. 9-156, 2001). 보체는 조직 파괴, 염증,
미엘린 잔해의 제거 및 심지어 축삭의 재수초화에 기여한다. 보체 관여의 명백한 증거에도 불구하고, 보체 치
료 표적의 확인은 실험 알러지 뇌척수염 (EAE), 다발성 경화증의 동물 모델 내에서만이 현재 평가되었다. 연
구들은 C3 또는 인자 B 내의 EAE 마우스 결핍은 EAE 대조군 마우스에 비하여 탈수초를 약화시켰다는 것을 확
립하였다 (Barnum, Immunologic Research 2 (5:7-13, 2002). 가용성 형태의 보체 억제제인 "sCrry" 및 C37-/-
및 인자 B-/-를 사용한 EAE 마우스 연구들은 보체가 여러 수준에서의 질환 모델의 발달 및 진행에 기여한다는
것을 입증하였다. 이와 함께, 인자 B-/- 마우스 내의 EAE 중증도의 상당한 감소는 EAE 내의 보체의 대체 경로
의 추가의 증거를 제공한다 (Nataf et al., J. Immunology 765:5867-5873, 2000).
MG는 아세틸콜린 수용체의 손실 및 종말판의 파괴를 수반하는 신경근육 결합 질환이다. sCR1는 MG 동물 모델
에 매우 효과적이며, 이는 추가적으로 질환 내의 보체의 역할을 나타낸다 (Piddelesden et al., J.
Neuroimmunol. 1997).
AD의 조직학적 홀마크인, 신경변성 질환은 노인성 플라크 및 신경섬유농축제이다 (McGeer et al., Res.
Immunol. 143:621-630, 1992). 이러한 병리학적 마커는 보체 시스템의 성분이 강력한 주이다. 증거는 신경 사
망 및 인지 장애에 이르는 국부 신경염증 상태를 적시한다. 노인성 플라크는 비정상 아밀로이드β 펩티드 (A
β, 아밀로이드 전구체 단백질에서 유도된 펩티드)를 팜유한다. Aβ는 C1에 결합하고, 보체 활성화를 촉발하
는 것으로 나타났다 (Rogers et al., Res. Immunol. 143:624-630, 1992). 이와 함께, Aβ의 특징은 C1q 내지
C5b-9 고전적 보체 경로의 활성화된 단백질의 결합이며, 이는 신경성 플라크 내에서 고도로 국부화되어 발견
된다 (Shen, Y., et al., Brain Research 769:391-395, 1997; Shen, Y., et al., Neurosci. Letters 305 (3):
165- 168, 2001). 따라서, Aβ는 고전적 경로에서 개시될 뿐만 아니라, 결과 계속적 염증 상태가 신경 세포사
에 기여할 수도 있다. 더욱이, AD에서의 보체 활성 종기 C5b-9로 진행한다는 사실은 보체 시스템의 조절 기작
이 보체 활성화 프로세스를 정지시키지 못한다는 것을 나타낸다.
공개특허 10-2012-0099680
C1q 결합 억제제인 프로테오글리칸, C3 전환효소 억제제인 Nafamstat, 및 C5 활성화 차단제 또는 C5a 수용체
억제제를 포함하는 수종의 보체 경로 억제제가 AD의 잠재적인 치료 방법으로서 제안되어 왔다 (Shen, Y., et
al., Progress in Neurobiology 70:463-472, 2003). 선천성 보체 경로 내의 개시 단계로서, 및 대체 경로 활
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