(19) 대한민국특허청(KR) (12) 공개특허공보(A) - Questel

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본 발명의 한 양태은 따라서 약학적 담체 중에 MASP-2 억제제의 치료학적 유효량을 포함하는 조성물을 이러한
증상 또는 기타 보체-매개 안과학적 증상의 대상체에 투여함으로써 연령-관련 황반 변성 또는 기타 보체 매개
안과학적 증상을 치료하기 위하여 MASP-2-의존성 보체 활성화를 억제하는 방법을 제공한다. MASP-2 억제 조성
물은, 예컨대 겔, 연고 또는 드롭 형태의 조성물의 관류 또는 도포에 의하여 국부적으로 눈에 투여할 수
있다. 대안적으로, MASP-2 억제제는 전신적으로, 예컨대 동맥, 정맥, 근육 내, 흡입, 비강, 피하 또는 다른
비경구 투여, 또는 잠재적으로 비-펩티드제의 경구 투여에 의하여 대상체에 투여할 수 있다. MASP-2 억제제
조성물은 하나 이상의 추가의 치료제와 결합할 수 있으며, 예컨대 U.S. Patent Application Publication No.
2004-0072809-A1에 개시되어 있다. 투여는 증상이 호전되거나 또는 조절될 때까지 임상의에 의한 판단에 의하
여 반복 투여될 수 있다.
응고장애
상당한 신체적 외상에 이차적인 DIC 같은 파종성 혈관내 응고 ("DIC")에서 보체 시스템의 역할에 대한 증거가
발전되어 왔다.
이전 연구들은 C4-/- 마우스가 신장의 재관류 손상으로부터 보호받지 못함을 보여왔다. (Zhou, W., et al, "
신장 허혈/재관류 손상에서 C5b-9에 대한 두드러진 역할," J Clin Invest 105:1363-1371 (2000)) C4-/- 마우
스가 고전적 또는 렉틴 경로를 통해 여전히 보체 활성화가 가능할 수 있는지 조사하기 위해서, 고전적 또는
렉틴 경로 활성화 루트 특이적 검정을 통해 C4-/- 혈장에서 C3 턴오버를 측정하였다. 전통적인 경로를 통한
활성화가 시작될 때 C3 분열은 관찰되지 않는 반면, C4 결핍 혈청에서 높은 효율의 렉틴 경로 의존성 C3 활성
화가 관찰된다 (도 30). 만난 및 지모산에 C3b 침착은 엄격하게 MASP-2-/- 마우스에서 면역반응하지 않는다는
것을 보여 줄 수 있는데, 대체 경로 활성에 대한 많은 이전의 발표된 논문에 따르면, 모든 세 가지 경로에 대
해 허용되어야 하는 실험 조건에서조차 하지 않는다. 만난 또는 지모산 대신 면역글로블린 복합체로 코팅된
웰에서 같은 혈청을 사용할 때, C3b 침착 및 인자 B 분열은 MASP-2+/+ 마우스 혈청 및 MASP-2-/- 혈청에서는
보이지만, Clq 결핍 혈청에서는 보이지 않는다. 이것은 초기의 C3b가 고전적 활성을 통해 제공될 때 MASP-2-
/- 혈청에서 대체 경로 활성화가 용이하다는 것을 나타낸다. 도 30은 C4 결핍 혈장에서의 렉틴 경로 의존적
방식에서 C3는 효과적으로 활성화될 수 있다는 놀라운 발견을 나타낸다.
이 "C4 바이패스"는 가용성 만난 또는 만노스와 혈장의 사전배양을 통한 렉틴 경로 활성화의 억제에 의해 폐
지된다.
비정상적, 비면역성 보체 시스템의 활성화는 인간에게 매우 위험하고, 또한 혈액학적 경로 활성에, 특히 염증
및 혈액학적 경로 둘 다 활성화되는 심각한 외상 상황에서, 중요한 역할을 할 수도 있다. 정상적인 건강상태
에서, C3 전환은 전체 혈장 C3 단백질의 5% 미만이다. 패혈증 및 면역 복합 질환을 포함한 전염성 감염에서,
C3 전환은 풀 (pool) 분포에 증가된 활용 및 변화 때문에, 정상보다 종종 낮은 약 30% 보체 수준으로 스스로
재설정한다. 30%보다 더 많은 즉각의 C3 경로 활성화는 일반적으로 혈관 확장 및 조직으로의 유체 손실이라는
명백한 임상적 증거를 나타낸다. C3 전환이 30% 이상일 때, 개시하는 메카니즘은 대부분 비면역성이고 얻어진
임상적 징후는 환자에게 해롭다. 건강한 상태 및 질환에서 회복된 상태의 보체 C5 수준은 C3보다 훨씬 안정적
인 것으로 나타났다. 유의한 감소 및/또는 C5 수준의 변환은 비정상적인 다형 외상 (예를 들어, 교통사고) 및
가능한 쇼크 폐 증후군의 발생에 대한 환자의 반응에 관계 있다. 따라서, 혈관 풀의 30%를 초과하는 보체 C3
활성화 또는 어느 C5 관여 중 하나, 또는 둘 다는 환자에게 해로운 병리학적 변화의 조짐으로 고려될 수도 있
다.
공개특허 10-2012-0099680
C3 및 C5 둘 다는 혈관확장 화학물질을 방출하는 비만세포 및 호염기성 세포에 작용하는 아나필라톡신
(anaphylatoxins) (C3a 및 C5a)을 유리한다. 그것들은 다형핵 세포 (PMN)를 면역학적 혼돈의 중심 (유익한 반
응)으로 유도하기 위해 화학주성 구배 (gradient)를 설정하지만, 여기서 그것들은 C5a가 이들 식세포에 반응
부위로부터 떨어진 무작위적 움직임을 방해하는 특이적 군집 (응집) 효과를 갖기 때문에 다르다. 감염의 정상
적인 통제 내에서, C3는 C5를 활성화한다. 그러나, 폴리외상에서, C5는 C5a 아나필라톡신을 전신에서 생성하
여 널리 활성화되는 것으로 나타난다. 이 통제되지 않는 활성은 혈관계 내에 덩어리를 이루는 다형체를 유발
하고, 이 덩어리는 폐의 모세혈관으로 쓸려가서 폐색을 일으키고 과산화물 방출의 결과로서 국부적 손상 효과
를 발생시킨다. 이론에 의해 제한되기를 바라지 않지만, 이 관점이 최근 도전되어 지고 있음에도 불구하고,
메카니즘은 아마도 급성 호흡 곤란 증후군 (acute respiratory distress syndrome (ARDS))의 발병에
중요하다. 시험관 내에서 C3a 아나필라톡신은 강력한 혈소판 응집체이지만, 생체 내 작용은 덜 밝혀졌고, 상
처 치료에 혈소판 물질 및 혈장의 방출은 단지 이차적으로 보체 C3가 관여하는 것 같다. C3 활성화의 장기적
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