(19) 대한민국특허청(KR) (12) 공개특허공보(A) - Questel

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MASP 복합체가 존재하며 혈청 내의 전체 MASP의 많은 부분이 MBL과 결합되어 있지 않다는 사실이 입증되었다
(Thiel, S., et al., J. Immunol. 165:878-887, 2000). H- 및 L-피콜린 모두는 MASP와 결합되어 있으며, MBL
와 같이 렉틴 보체 경로를 활성화시킨다 (Dahl, M.R., et al., Immunity 15:127-35, 2001; Matsushita, M.,
et al., J. Immunol. 168:3502-3506, 2002). 렉틴 및 고전적 경로 둘 모두는 일반적인 C3 전환효소 (C4b2b)를
형성하고, 두 경로는 이 단계에서 집중된다.
렉틴 경로는 감염에 대한 숙주 방어에 주요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 숙주 방어에서의 MBL 관여에
대한 강력한 증거는 기능성 MBL의 혈청 수준이 감소하는 환자의 분석에서 나타났다 (Kilpatrick, D. C,
Biochim. Biophys. Acta 1572:401-413, 2002). 이러한 환자는 박테리아 및 진균 감염을 재발시키는 감수성을
나타낸다. 이러한 증상은 모계 유도성 항체 역가가 감쇄하므로써 취약성의 명백한 윈도과정에서, 항체 반응의
전체 레퍼토리를 발달시키기 전에 생의 초기에 명백하다. 이 증후군은 종종 MBL의 콜라겐 부분 내의 몇몇 부
위에서 돌연변이를 유발시키며, 이는 MBL 올리고머의 적절한 형성을 방해한다. 그러나, MBL는 보체 비의존성
옵소닌으로서 기능하므로, 증가된 감염에 대한 감수성의 정도가 손상된 보체 활성화에 기인한다는 것은 밝혀
지지 않았다.
비-감염성 인간 질환의 발병기전 내에서 고전적 및 대체 보체 경로에 관여한다는 광범위한 증거가 있음에도,
렉틴 경로의 역할은 평가되기 시작하였다. 최근 연구는 렉틴 경로의 활성화가 허혈/재관류 손상에서 보체 활
성화 및 유관 염증을 일으킬 수 있다는 증거를 제공한다. 문헌 Collard et al. (2000)은 산화 스트레스를 가
한 배양된 내피 세포는 MBL에 침착되며, 인간 혈청에 노출에 의하여 C3의 침착을 나타낸다는 것을 보고하였다
(Collard, CD., et al., Am. J. Pathol. 156:1549-1556, 2000). 이와 함께, 인간 혈청을 차단 항-MBL 단클론
항체로 처리하면 MBL 결합 및 보체 활성화가 억제되었다. 이러한 연구결과는 심근 허혈-재관류의 래트 모델에
확장되며, 래트 MBL에 대한 차단 항체로 처리된 이 래트는 대조군 항체로 치료한 래트보다 심장동맥 폐색에
의한 심근 손상이 현저하게 감소된다고 나타난다 (Jordan, J.E., et al., Circulation 104:1413-1418, 2001).
산화 스트레스 후 혈관 내피에 대한 MBL 결합의 분자 기작은 불분명하다; 최근의 연구는 산화 스트레스 후 렉
틴 경로의 활성화가 글리코접합체가 아닌, 혈관 내피 싸이토케라틴에 결합한 MBL에 의하여 매개될 수 있다는
것을 제안하였다 (Collard, CD., et al., Am. J. Pathol. 159:1045-1054, 2001). 그 밖의 연구는 허혈/재관류
손상의 발병기전 내의 고전적 및 대체 경로에 관한 것이며, 이 질환에서의 렉틴 경로의 역할은 논란속에 있다
(Riedermann, N.C., et al., Am. J. Pathol. 162:363-367, 2003).
고전적 및 렉틴 경로와 대비하여, C1q 및 렉틴이 다른 두 경로에서 수행하는 인식 기능을 수행하는 대체 경로
의 개시자는 발견되지 않았다. 현재 외래 또는 다른 비정상 표면 (박테리아, 효모, 바이러스 감염 세포, 또는
손상된 조직)에 의하여 자발적으로 촉발된다는 것이 널리 받아들여지고 있다. 대체 경로에 직접 관여하는 4개
의 혈장 단백질이 있다: C3, 인자 B 및 D, 및 프로퍼딘. 천연 C3로부터 C3b의 단백질분해 생성은 기능에 대한
대체 경로가 필요하다. 대체 경로 C3 전환효소 (C3bBb)는 필수 서브유닛으로서 C3b를 함유하고 있기 때문에,
대체 경로를 통하는 제1 C3b의 기원에 관한 의문이 복잡한 문제를 제시하였으며, 상당한 연구를 자극하게되었
다.
C3는 티오에스테르 결합으로 알려진 드문 번역후 변형을 포함하는 단백질족 (C4 및 α-2 마크로글로블린)에
속한다. 티오에스테르기는 말단 카르보닐기가 시스테인 3 아미노산의 설프하이드릴기에 결합된 글루타민으로
구성된다. 이 결합은 불안정하며 글루타민의 친전자성 카르보닐기는 히드록실 또는 아미노기를 통하여 다른
분자와 공유 결합을 형성할 수 있다. 무손상 C3의 소수성 포켓내에 격리되는 경우 티오에스테르 결합은 상당
히 안정적이다. 그러나, C3가 C3a 및 C3b로 단백질분해 분열되어 C3b상에서 고반응성 티오에스테르 결합에 노
출되게 되며, 이 기작에 의하여, C3b가 표적에 공유적으로 침착된다. 이와 함께 잘 문서화된 C3b가 보체 표적
에 공유 결합하는 역할 이외에도, C3 티오에스테르는 대체 경로의 촉발에 주요한 역할을 갖게 된다. 널리 수
용되는 "틱-오버 이론"에 따라, 대체 경로는 유체-상 전환효소, iC3Bb의 생성에 의하여 개시되며, C3를 가수
분해된 티오에스테르 (iC3; C3 (H2O)) 및 인자 B로 형성한다 (Lachmann, PJ., et al., Springer Semin.
Immunopathol. 7:143-162, 1984). C3b-유사 iC3는 단백질 내의 내부 티오에스테르의 저속 자발적 가수분해에
의하여 천연 C3로부터 생선된다 (Pangburn, M. K., et al., J. Exp. Med. 754:856-867, 1981). iC3Bb 전환효
소의 활성화를 통하여, C3b 분자는 표적 표면상에 침착되며, 이에 따라 대체 경로가 개시된다.
대체 경로 활성화의 개시자에 대하여 거의 알려진 것이 없다. 활성화제는 효모 세포벽 (지모산), 많은 순수
폴리다당류, 레빗 적혈구, 특정 면역글로블린, 바이러스, 진균, 박테리아, 동물 종양 세포, 기생충, 및 손상
된 세포를 포함하는 것으로 알려져 있다. 이러한 활성화제에 일반적인 유일한 특징은 탄수화물의 존재이며,
탄수화물 구조의 복잡성 및 다양성은 인식된 공유 분자 결정기를 형성하기 힘들게한다.
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공개특허 10-2012-0099680