(19) 대한민국특허청(KR) (12) 공개특허공보(A) - Questel

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나타내는 MASP-2 억제제가 가장 바람직하다. 세포 배양 측정법 및 동물 연구들에서 획득한 데이터를 인간에
사용되는 투약량의 범위를 제형화하는데 사용된다. MASP-2 억제제의 투약량은 바람직하게는 독성이 거의 없거
나 없는 MED를 포함하는 순환 농도의 범위 내에 있다. 투약량은 사용된 투여 제형 및 투여 경로에 따라 이 범
위 내에서 다양하게 될 수 있다.
모든 화합물 제형에 있어서, 치료학적으로 유효한 투약량은 동물 모델을 사용하여 평가되었다. 예를 들면, 투
약량은 동물 모델 내에서 공식화되어 MED를 포함하는 순환 혈장 농도 범위를 달성하게 된다. 혈장 내의 정량
적 수준의 MASP-2 억제제를 예를 들면, 고속 액체 크로마토그래피에 의하여 측정할 수 있다.
독성 연구들과 함께, 효과적인 투약량은 살아있는 대상체 내의 MASP-2 단백질의 양 및 MASP-2 억제제의 결합
친화도에 기초하여 평가될 수 있다. 정상 인간 대상체 내의 MASP-2 수준은 500 ng/㎖ 범위 내의 낮은 수준의
혈청에서 존재하며, 및 특정 대상체 내의 MASP-2 수준은 MASP-2의 정량적 측정법을 사용하여 결정될 수 있는
것으로 보이며, 이는 문헌 Moller-Kristensen M., et al., J. Immunol. Methods 282:159-167, 2003네 설명되
어 있다.
일반적으로, MASP-2 억제제를 포함하는 조성물의 투약량은 대상체의 연령, 체중, 신장, 성별, 일반적인 의학
적 증상, 및 이전의 병력 등의 요인에 따라 달라진다. 예시로써, MASP-2 억제제, 예컨대 항-MASP-2 항체는 약
0.010 내지 10.0 mg/kg, 바람직하게는 0.010 내지 1.0 mg/kg, 더욱 바람직하게는 0.010 내지 0.1 mg/kg 대상
체 체중으로 투여될 수 있다. 한 실시형태에서, 조성물은 항-MASP-2 항체와 MASP-2 억제 펩티드의 조합을 포
함할 수 있다.
주어진 대상체 내의 MASP-2 억제 조성물 및 본 발명의 방법의 치료 효능, 및 적절한 투약량은 당해 기술 분야
의 숙련자에 공지된 보체 측정법에 따라 결정될 수 있다. 보체는 다양한 특이적 산물을 생성한다. 지난 10여
년 간, 민감성 및 특이적 측정법이 개발되어 왔으며, 대부분의 이러한 활성화 산물, 예컨대 작은 활성화 단편
C3a, C4a, 및 C5a 및 큰 활성화 단편 iC3b, C4d, Bb, 및 sC5b-9는 구득이 가능하다. 대다수의 이러한 측정법
은 기존 단백질이 아닌 단편상에서 노출된 신규 항원 (신생항원)과 반응하는 단클론 항체를 활용한다. 여기서
이들이 형성되었으며, 이러한 측정법을 매우 단순하고, 특이적으로 만든다. 대부분은 ELISA 기술에 의존하나,
방사성면역측정법이 C3a 및 C5a에 사용되기도 한다. 이러한 후자의 측정법은 미처리 단편 및 이들의 'desArg'
단편을 모두 측정하며, 이들이 순환 내에서 발견되는 주요한 형태이다. 미처리 단편 및 C5adeSArg는 세포 표면
수용체에 결합하여 급속하게 제거되며, 매우 낮은 농도에서 존재하고, 반면에 C3adeSArg는 세포에 결합하지 않
아 혈장 내에 축적된다. C3a의 측정은 민감성, 경로-비의존성 보체 활성화 지표를 제공한다. 대체 경로 활성
화는 Bb 단편을 측정함으로써 평가될 수 있다. 막 공격 경로 활성화의 유체-상 산물, sC5b-9의 검출은 보체가
활성화되어 완성된다는 증거를 제공한다. 렉틴 및 고전적 경로 둘 다 동일한 활성화 산물, C4a 및 C4d를 생산
하기 때문에, 이러한 두 단편의 측정은 이러한 두 경로가 활성화 산물을 생상한다는 정보를 제공하지 못한다.
추가의 약제
MASP-2 억제제를 포함하는 조성물 및 방법은 선택적으로 하나 이상의 추가의 치료제를 포함할 수 있으며, 이
는 MASP-2 억제제의 활성을 증가시키거나 또는 추가적인 또는 시너지적 방법에서 유관 치료적 기능을 제공한
다. 예를 들면, 하나 이상의 MASP-2 억제제가 하나 이상의 항-염증 및/또는 진통제와 조합으로 투여될 수 있
다. 추가의 약제 (들)의 포함 및 선택은 소망하는 치료적 결과를 달성하기 위하여 결정될 것이다. 적합한 항-
염증 및/또는 진통제는: 세로토닌 수용체 길항제; 세로토닌 수용체 작용제; 히스타민 수용체 길항제; 브라디
키닌 수용체 길항제; 칼리크레인 억제제; 타키키닌 수용체 길항제, 예컨대 뉴로키닌 및 뉴로키닌2 수용체 서
브타입 길항제; 칼시토닌 유전자-유관 펩티드 (CGRP) 수용체 길항제; 인터류킨 수용체 길항제; 아라키돈산 대
사물질 합성 경로 내의 효소 활성 억제제, 예컨대 PLA2 아이소형 억제제 및 PLCγ 아이소형 억제제를 포함하
는 포스포리파아제 억제제, 시클로옥시게나아제 (COX) 억제제 (COX-1, COX-2이거나, 또는 비선택적 COX-1 및
-2 억제제임), 리포옥시게나아제 억제제; 프로스타노이드 수용체 길항제, 예컨대 에니코사노이드 EP-1 및 EP-
4 수용체 서브타입 길항제 및 트롬복산 수용체 서브타입 길항제; 류코트리엔 수용체 길항제, 예컨대 류코트리
엔 B4 수용체 서브타입 길항제 및 류코트리엔 D4 수용체 서브타입 길항제; 오피오이드 수용체 작용제, 예컨대
μ-오피오이드, δ-오피오이드, 및 κ-오피오이드 수용체 서브타입 작용제; 퓨리노셉터 작용제 및 길항제, 예
컨대 P2X 수용체 길항제 및 P2Y 수용체 작용제; 아데노신 3인산 (ATP)-민감성 칼륨 채널 개방제; MAP 키나아
제 억제제; 니코틴성 아세틸콜린 억제제; 및 알파 아드레날린성 수용체 작용제 (알파- 1, 알파-2, 및 비선택
적 알파-1 및 2 작용제 포함)을 포함한다.
공개특허 10-2012-0099680
재협착의 예방 또는 치료에 사용되는 경우, 본 발명의 MASP-2 억제제는 동시 투여용의 하나 이상의 항-재협착
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