(19) 대한민국특허청(KR) (12) 공개특허공보(A) - Questel

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항-인자 D MoAb는 C3 및 C5 활성화 단계에서 대체 경로를 억제한다. 그러나, 어떠한 이러한 보체 억제제도 본
발명에서 확인된 MASP-2-의존성 보체 활성화 시스템을 특이적으로 억제하지 못한다.
심장동맥 우회술 이식편 (CABG) 수술에서 수술전후 MI 및 사망율을 감소시키는 인체적응형 단일 사슬 항-C5
항체 (h5G1.1-scFv, 펙셀리주맙)의 효능 및 안정성을 조사하기 위한 전망있는 3기 임상 연구의 결과가 보고되
었다 (Verrier, E.D., et al., JAMA 291:2319-27, 2004). 플라시보에 비하여, 펙셀리주맙은 CABG 수술을 한
2746 환자내에서 사망 또는 MI의 복합적 목표의 위험을 현저하게 감소시키지 못하였다. 그러나, 판막 수술과
함께 또는 없이 CABG 수술을 한 3099 환자 모두에서 수술 후 30일 경 통계학적으로 의미있는 감소가 있었다.
펙셀리주맙은 C5 활성화 단계에서 억제하기 때문에, 이는 C5a 및 sC5b-9 생성을 억제하나, 다른 두 강력한 보
체 염증 물질인, C3a 및 옵소닌 C3b의 생성에 영향을 미치지 못한다, 이는 또한 CPB-촉발 염증 반응에 기여하
는 것으로 알려져 있다.
본 발명의 한 양태은 따라서, 혈액투석, 혈장교환, 백혈구분반술, 최외막형 산소섭취 (ECMO), 헤파린-유도성
최외막형 산소섭취 LDL 침전 (HELP) 및 심폐순환 우회술 (CPB)을 한 환자를 포함하는 체외순환 과정을 겪은
대상체를 약학적 담체 중에 MASP-2 억제제의 치료학적 유효량을 포함하는 조성물로 치료함으로써 체외순환 노
출-촉발 염증 반응의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법에 따른 MASP-2 억제제 치료는 때때
로 CPB 과정의 결과인 인지 장애을 감소 또는 예방하기에 유용하다고 알려져 있다. MASP-2 억제제는 예컨대
동맥, 정맥, 근육 내, 피하 또는 다른 비경구 투여에 의하여 수술전 및/또는 수술중 및/또는 수술후 대상체에
투여될 수 있다. 대안적으로, MASP-2 억제제는, 예컨대 MASP-2 억제제를 혈액이 순환하는 관 또는 막을 통과
또는 통하여 주입하거나 또는 혈액을 MASP-2 억제제로 피복된 표면 예컨대 관벽 내부, 막 또는 다른 표면 예
컨대 CPB 기구와 접촉시켜 체외순환 중 대상체의 혈류에 도입될 수 있다.
염증 및 비-염증 관절염 및 다른 근골격 질환
보체 시스템의 활성화는 류마티스성 질환의 다양한 발병기전에 관련되어 있으며; 류마티스 관절염 (Linton,
S.M., et al., Molec. Immunol. 36:905-14, 1999), 연소성 류마티스 관절염 (Mollnes, T.E., et al.,
Arthritis Rheum. 29:1359-64, 1986), 골관절염 (Kemp, P.A., et al., J. Clin. Lab. Immunol. 37:147-62,
1992), 전신성 홍반성 루푸스 (SLE) (Molina, H., Current Opinion in Rheumatol. 14:492-497, 2002), 베체트
증후군 (Rumfeld, W.R., et al., Br. J. Rheumatol. 25:266-70, 1986) 및 쇼그렌 증후군 (Sanders, M.E., et
al., J. Immunol. 138:2095-9, 1987)을 포함한다.
면역-복합체-촉발 보체 활성화가 류마티스 관절염 (RA)에서 조직 손상에 기여하는 주요 병리학적 기작이라는
명백한 증거가 있다. 보체 활성화 산물이 RA 환자의 혈장 내에서 증가되었다는 수많은 문헌이 있다 (Morgan,
B.P., et al, Clin. Exp. Immunol, 73:473-478, 1988; Auda, G., et al., Rheumatol. Int. 10:185-189, 1990;
Rumfeld, W.R., et al, Br. J. Rheumatol. 25:266-270, 1986). 보체 활성화 산물 예컨대 C3a, C5a, 및 sC5b-9
는 염증 류마티스성 관절 내에서 발견되며, 보체 활성화의 정도와 RA의 중증도 사이의 정비례 상관관계가 확
립되었다 (Makinde, V.A., et al., Ann. Rheum. Dis. 48:302-306, 1989; Brodeur, J.P., et al., Arthritis
Rheumatism 34:1531-1537, 1991). 성인 및 연소성 류마티스 관절염 모두에서, C4d (고전적 경로 활성화의 마
커)에 비하여 대체 경로 보체 활성화 산물 Bb의 증가된 혈청 및 윤활액 수준은 보체 활성화가 대체 경로에 의
하여 우세하게 매개된다는 것을 나타낸다 (El-Ghobarey, A. F. et al., J. Rheumatology 7:453-460, 1980;
Agarwal, A., et al, Rheumatology 39:189-192, 2000). 보체 활성화 산물은 can directly 손상 조직을 직접
손상시킬 수 있거나 (C5b-9를 통하여) 아나필라톡신 C3a 및 C5a에 의하여 염증 세포의 도입을 통하여 염증을
간접적으로 매개한다.
실험 관절염의 동물 모델은 RA 발병기전 내의 보체의 역할을 조사하기 위하여 널리 사용되어왔다. RA 동물 모
델 내의 코브라 독 인자에 의한 보체 고갈은 관절염 발병을 예방하였다 (Morgan, K., et al., Arthritis
Rheumat. 24:1356-1362, 1981; Van Lent, P.L., et al., Am. J. Pathol. 140:1451-1461, 1992). 가용성 형태
의 보체 수용체 1 (sCR1), 보체 억제제의 관절내 주사는 RA 래트 모델 내의 염증을 억제하였다 (Goodfellow,
R.M., et al, Clin. Exp. Immunol. 110:45-52, 1997). 추가적으로, sCR1는 래트 콜라겐-유도성 관절염의 발달
및 진행을 억제한다 (Goodfellow, R.M., et al., Clin Exp. Immunol. 119:210-216, 2000). 가용성 CR1은 대체
경로 및 고전적 경로 내의 C3 및 C5 활성화 단계에서 고전적 및 대체 보체 경로를 억제하며, 따라서 C3a, C5a
및 sC5b-9의 생성을 억제한다.
공개특허 10-2012-0099680
1970 후반에, 설치류에 이종유래 타입 II 콜라겐 (CII; 인간 관절 연골의 주요 콜라겐 성분)를 접종하여 인간
RA와 현저하게 유사한 자가면역 관절염 (콜라겐-유도성 관절염, 또는 CIA)의 발달을 유도하였다는 것을 인식
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