(19) 대한민국특허청(KR) (12) 공개특허공보(A) - Questel

[0175]
[0176]
[0177]
것 같다 (Kohler, P.F., et al, Am. J. Med. 56:406-11, 1974). 이와 함께, 보체는 최근 세포자멸체의 제거
및 소거에 중요한 역할을 가지는 것으로 밝혀졌다 (Mevorarch, D., et al., J. Exp. Med. 188:2313-2320,
1998). 고전적 경로 기능 결핍은 면역 복합체 또는 세포자멸성 세포가 조직에 축적되고, 염증 및 자가항원 방
출을 일으키며, 자가항체 및 더 많은 면역 복합체 생산을 자극하고, 이로써 자가면역 반응을 유발시키는 발달
주기를 허용함으로서 대상체가 SLE 발달시킬 수 있도록 한다 (Botto, M., et al., Nat. Genet. 19:56-59,
1998; Botto, M., Arthritis Res. 3:201-10, 2001). 그러나, 고전적 경로 성분의 이러한 "완전한" 결핍 상태
는 SLE 환자 100명 중의 1명에게 나타난다. 따라서, 대다수의 SLE 환자에 있어서, 고전적 경로 성분 내의 보
체 결핍은 질환 병인에 이여하지 않으며, 보체 활성화는 SLE 발병기전에 기여하는 중요한 기작이 될 수 있다.
고전적 경로 성분 내의 영구적 유전적 결핍을 지닌 드문 개체는 일생중 일정 시점에서 빈번하게 SLE를 발달시
킨다는 사실은 질환을 일으킬 수 있는 기작 잉여성을 입증한다.
SLE 동물 모델의 결과는 질환의 발병기전 내의 보체 활성화의 중요한 역할을 지지한다. 차단 항-C5 MoAb를 사
용한 C5 활성화 억제는 NZB/NZW F1 마우스, SLE 마우스 모델 내에서 단백뇨 및 신장 질환을 감소시킨다 (Wang
Y., et al., Proc. Natl. Acad. ScL USA 93:8563-8, 1996). 추가적으로, 세포 분비 항-DNA 항체로 이식된 면
역결핍 질환과 심각하게 결합한 항-C5 MoAb 마우스 치료는 미치료 대조군에 비하여 생존 이익에 관한 단백뇨
및 신장 조직도 내에서 개선을 보여주었다 (Ravirajan, C. T., et al., Rheumatology 43:442-1, 2004). 대체
경로는 SLE의 자가면역 질환 발현에서 중요한 역할을 하며, 인자 B-결핍 마우스와 SLE의 MRL/Ipr 모델의 역교
배에서 인자 B의 결핍이 혈관염, 사구체 질환, C3 소비 및 다른 자가항체의 수준 변화 없이 이 모델 내에서
일반적으로 발견되는 IgG3 RF 수준을 감소시킨다는 사실을 알았기 때문이다 (Watanabe, H., et al., J.
Immunol. 164:786-794, 2000). 인체적응형 항-C5 MoAb는 SLE의 잠재적인 치료제로서 조사중이다. 이 항체는
C5가 C5a와 C5b로 분열하는 것을 예방한다. I기 임상시험에서, 심각한 역효과가 보이지 않았으며, 심화된 인
간 시험이 SLE의 효능을 시험하기 위하여 진행중이다 (Strand, V., Lupus 70:216-221, 2001).
인간 및 동물 연구들의 결과는 보체 시스템이 근육퇴행위축증의 발병기전에 직접적으로 기여할 가능성을 지지
한다. 인간 디스트로핀 생검 연구들은 C3 및 C9가 디스트로핀 근육 내의 괴사 및 비-괴사 섬유 모두에 침착되
었다는 것을 보여주었다 (Cornelio 및 Dones, Ann. Neurol. 76:694-701, 1984; Spuler and Engel, A.G.,
Neurology 50:41-46, 1998). DNA 마이크로어레이를 사용하여, Porter 및 동료연구자들은 디스트로핀 질환의
발달과 일치하여 디스트로핀-결핍 (mdx) 마우스 내에서 기록적으로 증가된 수많은 보체-유관 mRNAs의 유전자
발현을 발견하였다 (Porter et al., Hum. Mol. Genet. 77:263-72, 2002). 디스퍼린, 경막 근육 단백질을 암호
화하는 인간 유전자 내의 돌연변이는 두 형태의 골격근 질환, 즉 지대 근육퇴행위축증 (LGMD) 및 미요시 근육
병증의 주요 위험 인자로서 확인되었다 (Liu et al., Nat. Genet. 20:31-6, 1998). 수종의 디스퍼린 내 돌연
변이 마우스 모델이 개발되었으며, 이들은 또한 진행성 근육퇴행위축증을 발달시켰다. 보체 캐스케이드 활성
화는 일부 LGMD 환자 내의 비괴사 근육 섬유의 표면상에서 확인되었다 (Spuler and Engel., Neurology 50:41-
46, 1998). 최근 연구에서, Wenzel 및 동료연구자들은 뮤린 및 인간 디스퍼린-결핍 근육 섬유 모두는 보체 억
제 인자, CD33/DAF, C5b-9 MAC (막 공격 복합체)의 특이적 억제제를 결핍시킨다는 사실을 알아내었다 (Wenzel
et al., J. Immunol. 775:6219-25, 2005). 결론적으로, 디스퍼린-결핍 비괴사 근육 세포는 보체-매개 세포 용
해에 더욱 민감하다. Wenzel 및 동료연구자들은 골격근 세포의 보체-매개 용해가 LGMD 및 미요시 근육병증 환
자의 발달에 관여하는 주요 병리학적 기작일 수 있다는 것을 암시한다. Connolly 및 동료연구자들은 수종의
선천성 퇴행위축 모델, 라미닌 α2-결핍인 dy-/- 마우스의 발병기전에서 보체 C3의 역할을 연구하였다
(Connolly et al., J. Neuroimmunol. 127:$0-7, 2002). 이들은 C3 및 라미닌 α2 모두를 유전적으로 결핍시킨
동물을 생성하고, 근육퇴행위축증의 dy-/- 모델내에서 C3의 부재가 생존을 연장시켰음을 발견하였다. 추가적
으로, 이중 녹아웃 (C37-/-, dy-/-) 마우스는 dy-/- 마우스 보다 근육 강도가 더 강함을 나타내었다. 이 연구
는 보체 시스템이 이 형태의 선천성 퇴행위축의 발병 기전에 직접적으로 기여할 수 있다고 제안한다.
본 발명의 한 양태은 약학적 담체 중에 MASP-2 억제제의 치료학적 유효량을 포함하는 조성물을 이러한 장애를
겪는 대상체에 투여함으로써, 골관절염, 류마티스 관절염, 연소성 류마티스 관절염, 통풍, 신경병관절병증,
건선 관절염, 강직척추염 또는 다른 척추관절염 및 결정성 관절병증, 근육퇴행위축증 또는 전신성 홍반 루푸
스 (SLE)를 포함하나 이에 한정되지 않는 염증 및 비-염증 관절염 및 다른 근골격 장애의 예방 또는 치료에
관한 것이다. MASP-2 억제제는 전신, 예컨대 동맥, 정맥, 근육 내, 피하 또는 다른 비경구 투여, 또는 잠재적
으로 비-펩티드제의 경구 투여에 의하여 대상체에 투여될 수 있다. 대안적으로, 투여는 국부 전달, 예컨대 관
절내 주사에 의하여 투여될 수 있다. MASP-2 억제제는 만성 증상을 조절 또는 치료하기 위하여 확장된 시간
간격을 두고 주기적으로 투여될 수 있으며, 관절상에 수행된 외과적 과정을 포함하는 급성 외상 또는 손상의
전, 도중 및/또는 후에 단일 또는 반복 투여될 수 있다.
- 27 -
공개특허 10-2012-0099680