(19) 대한민국특허청(KR) (12) 공개특허공보(A) - Questel

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및 혈소판 응집을 포함한다. 더욱이, 이들은 과립구, 예컨대 리소좀 효소의 주화성, 응집, 침착, 방출, 독성
과산화 음이온의 생성 및 류코트리엔의 형성에 수많은 효과를 발휘한다 (Shin, H. S., et al., Science
162:361-363, 1968; Vogt, W., Complement 3:177-86, 1986). 이러한 생물학적 효과는 패혈증의 합병증 예컨대
쇼크 또는 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS)의 발달에 역할을 한다고 알려져 있다 (Hammerschmidt, D.E., et
al., Lancet 7:947-949, 1980; Slotman, G.T., et al., Surgery 99:744-50, 1986). 추가적으로, 증가된 수준
의 아나필라톡신 C3a는 패혈증의 치명적 결과와 관련되어 있다 (Hack, C. E., et al., Am. J. Med. 86:20-26,
1989). 일부 쇼크 동물 모델에 있어서, 특정 보체-결핍 균주 (예컨대, C5-결핍)는 LPS 주입의 효과에 더 저항
성이다 (Hseuh, W., et al., Immunol. 70:309-14, 1990). 설치류 내의 패혈증 발병시 항체에 의한 C5a 생성
차단은 상당히 증가된 생존을 나타낸다 (Czermak, B. J., et al., Nat. Med. 5:788-792, 1999). 유사한 발견
은 C5a 수용체 (C5aR)가 차단된 경우, 항체 또는 소 분자 억제제에서 나타난다 (Huber-Lang, M.S., et al.,
FASEB J. 16:1561-14, 2002; Riedemann, N.C. et al., J. Clin. Invest. 770:101-8, 2002). 초기 원숭이 실험
연구들은 C5a의 항체 차단이 이. 콜리-유도성 패혈 쇼크 및 성인 호흡 곤란 증후군을 약화시킨다는 것을 제시
하였다 (Han gen, D.H., et al., J. Surg. Res. 46:195-9, 1989; Stevens, J.H., et al., J. Clin. Invest.
77:1812-16, 1986). 패혈증에 걸린 인간에 있어서, 덜 격렬하게 감염된 환자 및 생존자에 비하여, C5a가 증가
되고, 다중 장기 정지와 함께 생존률이 현저하게 감소하였다 (Nakae, H., et al., Res. Commun. Chem.
Pathol. Pharmacol. 84:189-95, 1994; Nakae, et al., Surg. Today 26:225-29, 1996; Bengtson, A., et al.,
Arch. Surg. 123:645-649, 1988). 패혈증시 C5a가 악영향을 발휘하는 기작은 아직 자세하게 조사되지 않았으
며, 최근 데이터는 패혈증시 C5a 생성이 혈액 호중구의 선천성 면역 기능 (Huber-Lang, M.S., et al., J.
Immunol. 169:3223-31, 2002), 호흡 급증을 발현하는 이들의 능력, 및 싸이토카인을 생성하는 이들으 능력
(Riedamann, N.C., et al., Immunity 79:193-202, 2003)을 현저하게 감소시킨다는 것을 나타낸다. 이와 함께,
패혈증시 C5a 생성은 응고 효과를 가지는 것으로 보여진다 (Laudes, LJ., et al., Am. J. Pathol. 160:1867-
75, 2002). 보체-조절 단백질 CI INH는 패혈증 및 ARDS의 동물 모델에 있어서의 효능을 갖는다 (Dickneite,
G., Behring Ins. Mitt. 93:299-305, 1993).
렉틴 경로는 패혈증 발병기전에 역할을 가진다. MBL은 렉틴 경로를 활성화시키고, 그람-음성 및 그람-양성 박
테리아를 모두 포함하는 임상적으로 중요한 미생물의 범위를 결합하는 것으로 나타났다 (Neth, O., et al.,
Infect. Immun. (58:688, 2000). 지질타이코산 (LTA)은 LPS의 그람-양성 상대편으로 간주된다. 이는 단핵 포
식세포 및 전혈에서 사이토카인 방출을 유도하는 잠재적인 면역 자극제이다 (Morath, S., et al., J. Exp.
Med. 795:1635, 2002; Morath, S., et al., Infect. Immun. 70:938, 2002). 최근 L-피콜린이 수많은 그람-양
성 박테리아종 예컨대 스트렙토코커스 아우레우스 (Staphylococcus aureus)에서 분리된 LTA에 특이적으로 결
합하며 렉틴 경로를 활성화시킨다는 것이 입증되었다 (Lynch, NJ., et al., J. Immunol. 772:1198-02, 2004).
MBL은 엔테로코커스 (Enterococcus) spp의 LTA에 결합하는 것으로 알려져 있으며, 폴리글리세로포스페이트 사
슬은 글리코실기로 치환되었고, 9개의 다른 종 예컨대 S. aureus의 LTA가 아니다 (Polotsky, V.Y., et al.,
Infect. Immun. (54:380, 1996).
본 발명의 특징은 따라서 중증 패혈증, 패혈 쇼크, 패혈증에 기인한 급성 호흡 곤란 증후군, 및 전신 염증 반
응 증후군을 포함하나 이에 한정되지 않는 패혈증 또는 패혈증의 증상을 겪는 대상체에 약학적 담체 중에
MASP-2 억제제의 치료학적 유효량을 포함하는 조성물을 투여하여 패혈증 또는 패혈증 증상을 치료하는 방법을
제공한다. 관련된 방법은 약학적 담체 중에 MASP-2 억제제의 치료학적 유효량을 포함하는 조성물을 이러한 증
상의 대상체에 투여하여 출혈 쇼크, 용혈 빈혈, 자가면역 혈전성 용혈 빈혈 (TTP), 용혈 요독증후군 (HUS) 또
는 다른 골수/혈액 파괴 증상를 포함하는 다른 혈액 장애를 치료하는 방법을 제공한다. MASP-2 억제제는
전신, 예컨대 동맥, 정맥, 근육 내, 흡입 (특히 ARDS), 피하 또는 다른 비경구 투여, 또는 잠재적으로 비-펩
티드제의 경구투여에 의하여 대상체에 투여될 수 있다. MASP-2 억제제 조성물은 패혈증 및/또는 쇼크의 후유
증과 대적하기 위하여 하나 이상의 추가의 치료제와 결합될 수 있다. 진보된 패혈증 또는 쇼크 또는 이들에
의한 디스트레스 증상에 대하여, MASP-2 억제 조성물은 신속-활성 투약형으로, 예컨대 MASP-2 억제제 조성물
을 함유하는 용액의 볼루스의 정맥 또는 동맥 전달에 의하여 투여되는 것이 적절하다. 반복 투여는 증상이 해
결될 때까지 임상의의 결정에 따라 수행될 수 있다.
비뇨생식 증상
공개특허 10-2012-0099680
보체 시스템은 통증 방광 질환, 감각 방광 질환, 만성 무균성 방광염 및 간질성 방광염 (Holm-Bentzen, M.,
et al., J. Urol. 138:503-501, 1987), 불임증 (Cruz, et al., Biol. Reprod. 54:1217-1228, 1996), 임신
(Xu, C., et al, Science 287:498-507, 2000), 태아산모 내성 (Xu, C, et al., Science 287:498-507, 2000),
및 경색전협심증 (Haeger, M., Int. J. Gynecol. Obstet. 43:113-121, 1993)을 포함하는 수종의 별개의 비뇨
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