(19) 대한민국특허청(KR) (12) 공개특허공보(A) - Questel

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헤노흐-쉔라인 자반 신장염, 전신성 홍반 루푸스-유관 혈관염, 류마티스 관절염과 관련된 혈관염 (소위 악성
류마티스 관절염), 면역 복합 혈관염, 및 타카야수병; 확장 심근병증; 당뇨성 혈관병증; 가와사키병 (동맥
염); 및 정맥 공기 색전증 (VGE)을 포함한다. 또한, 보체 활성화는 관강내 외상 및 심혈관 침습 과정에 관련
된 외래물질 염증 반응의 결과로서 발생된다는 것이 주어졌으며, 본 발명의 MASP-2 억제 조성물은 스탠트 삽
입 후 재협착, 회전죽상반 절제술 및/또는 경피경혈관 심장동맥 확장술 (PTCA), 단독으로 또는 다른 재협착
억제제와 조합하여 억제에 사용될 수 있다고 알려져 있고, 예컨대 이는 U.S. Patent No. 6,492,332
(Demopulos)에서 개시하였다.
MASP-2 억제제는 동맥, 정맥, 근육 내, 경막내, 두개내, 피하 또는 다른 비경구 투여, 및 잠재적으로 비-펩티
드성 억제제의 경구 투여에 의하여 대상체에 투여될 수 있다. 투여는 최적 치료 효과를 위하여 임상의가 결정
한 바에 따라 주기적으로 반복될 수 있다. 재협착의 억제를 위하여, MASP-2 억제 조성물은 스텐트 삽설 또는
죽종절제 또는 혈관형성 과정 전 및/또는 도중 및/또는 후에 투여될 수 있다. 대안적으로, MASP-2 억제 조성
물은 스텐트 상에 피복되거나 또는 그 안으로 통합될 수 있다.
위장관 장애
궤양 대장염 및 크론병은 염증 배변 질환 (IBD)의 영역에 속하는 배변의 만성 염증 장애이다. IBD는 미지의
기원의 자연발생, 만성, 재발 염증으로 특성화된다. 인간 및 실험 동물 모두의 질환에 대한 면밀한 연구임에
도 불구하고, 병리학의 정확한 기작은 여전히 미지이다. 그러나, 보체 시스템은 IBD 환자에서 활성화된다고
알려져 있으며, 질환 발병기전에서 역할을 한다고 알려져 있다 (Kolios, G., et al., Hepato-
Gastroenterology 45:1601-9, 1998; Elmgreen, J., Dan. Med. Bull. 33:222, 1986).
C3b 및 다른 활성화된 보체 산물은 IBD 환자의 표면 상피 세포의 관강내면, 및 점막내 근육 및 점막하 혈관에
서 발견된다는 것을 나타내었다 (Halstensen, T. S., et al., Immunol. Res. 10:485-92, 1991; Halstensen,
T.S., et al., Gastroenterology 98:1264, 1990). 추가적으로, 다형핵 세포 침윤, 일반적으로 C5a 생성의 결
과는 염증 배변에서 림포카인으로 관찰된다 (Kohl, J., Mol. Immunol. 38:175, 2001). 다기능성 보체 억제제
K-76는 소규모 임상 연구 (Kitano, A., et al., Dis. Colon Rectum 35:560, 1992), 및 카라지넌-유도성 대장
염 레빗 모델 (Kitano, A., et al., Clin. Exp. Immunol. 94:348-53, 1993)에서 궤양 대장염의 증상 발달을
산출한다고 보고되었다.
신규의 인간 C5a 수용체 길항제는 IBD의 래트 모델의 질환 병리학에 대하여 보호된다고 나타난다 (Woodruff,
T.M., et al, J. Immunol. 171:5514-20, 2003). 파괴-가속 인자 (DAF), 막 보체 조절 단백질 내에 유전적으로
결핍이 있는 마우스는 IBD 모델에 사용되어 조직 손상을 상당히 크게하고, 전염증 사이토카인 생산을 증가시
키게된다 (Lin, F., et al., J. Immunol. 172:3836-41, 2004). 따라서, 보체의 대조군는 창자 항상성을 조절
하는데 중요하며, IBD의 발달에 관여하는 주요 병원성 기작이 될 수 있다.
본 발명은 따라서 약학적 담체 중의 MASP-2 억제제의 치료적 유효량을 포함하는 조성물을 이러한 장애를 겪고
있는 환자에 투여함으로서 췌장염, 게실염 및 배변 장애 예컨대 크론병, 궤양 대장염, 및 과민성 대장 증후군
을 포함하나 이에 한정되지 않는 염증 위장관 장애를 겪는 대상체 내에서 MASP-2-의존성 보체 활성화를 억제
하는 방법을 제공한다. MASP-2 억제제는 대상체에 동맥, 정맥, 근육 내, 피하, 경막내, 두개내 또는 다른 비
경구 투여, 및 잠재적으로 비-펩티드성 억제제의 경구 투여로 투여될 수 있다. 투여는 최적 치료 효과를 위하
여 임상의가 결정한 바에 따라 주기적으로 반복될 수 있다.
폐순환 증상
보체는 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS) (Ware, L, et al., N. Engl. J. Med. 342:1334-49, 2000); 수혈-관련
급성 폐 손상 (TRALI) (Seeger, W., et al., Blood 76:1438-44, 1990); 허혈/재관류 급성 폐 손상 (Xiao, F.,
et al., J. Appl. Physiol. 82:1459-65, 1997); 만성 폐쇄 폐순환 질환 (COPD) (Marc, M.M., et al., Am. J.
Respir. Cell Mol. Biol. (Epub ahead of print), March 23, 2004); 천식 (Krug, N., et al., Am. J. Respir.
Crit. Care Med. 164:1841-43, 2001); 베게너육아종증 (Kalluri, R., et al., J. Am. Soc. Nephrol. 8:1795-
800, 1997); 및 항사구체 기저막 질환 (굿파스쳐 질환) (Kondo, C, et al., Clin. Exp. Immunol. 124:323-9,
2001)을 포함하는 다수의 폐 염증 장애의 발병기전에 관여하고 있다.
공개특허 10-2012-0099680
현재 많은 ARDS 병태생리는 감염 또는 다른 자극에 대한 정상 반응으로서 개시되는 미조절 염증 캐스케이드에
관여하나, 궁국적으로 현저한 숙주의 자가손상을 일으킨다는 것이 수용된다 (Stanley, T.P., Emerging
Therapeutic Targets 2:1-16, 1998). ARDS 환자는 포괄적인 보체 활성화의 증거를 거의 전체적으로 보여주며
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