(19) 대한민국특허청(KR) (12) 공개특허공보(A) - Questel

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경내막 미세혈관은 보체 활성화의 징후를 보인다. 당뇨에 있어서 보체 억제제의 감소된 활용성 또는 효과는
시험관 내 고 글루코스에 의하여 내피 세포 표면상에서 글리코실포스파티딜리노시톨 (GPI)-앵커드 막 단백질
이며, CD59가 이들의 보체-억제 기능을 저지하는 비효소적 당화를 겪는 두 억제제, CD55 및 CD59의 발현이 선
택적으로 감소된다는 사실을 나타낸다. Zhang et al. (Diabetes 57:3499-3504, 2002)에 의한 연구들은 인간
비증식 당뇨성 망막병증의 양태로서의 보체 활성화 및 억제 분자 내의 변화와 관계된 것을 조사하였다. 보체
활성화의 최종 산물인 C5b-9의 침착은 타입-2 당뇨가 있는 인간 눈 공여체의 망막 혈관벽에서 발생하나, 연령
-매치 비당뇨 공여체의 혈관에서는 발생하지는 않는다. 고전적 경로에 유일한 보체 성분인 C1q 및 C4는 당뇨
성 망막 내에서는 검출되지 않으며, 이는 C5b-9가 대체 경로에 의하여 생성되었음을 나타낸다. 당뇨 공여체는
CD55 및 CD59의 망막 수준에서 현저한 감소를 나타내며, 이 두 보체 억제제는 GPI 앵커에 의하여 혈장 막에
결합된다. 유사한 망막 혈관 내의 보체 활성화 및 망막 CD55 및 CD59의 수준의 선택적 감소가 스트렙토조톡신
-유도성 당뇨의 10주 경과 래트에서 관찰되었다. 따라서, 당뇨는 당뇨성 망막 미세혈관병증의 다른 징후가 선
행하는 보체 억제제 및 보체 활성화의 조절 결함이 원인인 것 같다.
문헌 Gerl et al. (Investigative Ophthalmology and Visual Science 43:1104-08, 2000)는 당뇨성 망막병증에
의하여영향받은 눈 내의 활성화된 보체 성분의 존재를 결정하였다. 면역조직화학 연구들은 모든 50개의 당뇨
성 망막병증 표본 내의 바닥복합층에 즉시 쌓이고 모세혈관을 두텁게 둘러싼 맥락막모세혈관층에서 검출되는
보체 C5b-9 복합체의 광범위한 침착을 발견하였다. C3d의 염색은 C5b-9 염색과 양성 상관관계를 지니며, 이는
보체 활성화가 그 자리에서 일어났다는 사실을 의미한다. 추가적으로, 양성 염색은 세포외 C5b-9와 안정적인
복합체를 형성하는 비트로넥틴에서 발견된다. 이에 반하여, C-반응성 단백질 (CRP), 만난-결합 렉틴 (MBL),
C1q, 또는 C4의 양성 염색은 없으며, 이는 보체 활성화가 C4-의존성 경로를 통하여 발생하지 않는다는 것을
나타낸다. 따라서, C3d, C5b-9, 및 비트로넥틴의 존재는 보체 활성화가, 가능하다면 당뇨성 망막병증에 의하
여 영향을 받는 눈의 맥락막모세혈관층 내의 대체 경로를 통하여 달성된다는 것을 적시한다.
보체 활성화는 안구 조직 질환 및 시력 손상에 기여할 수 있는 병리학적 후유증의 원인 요인이 될 수 있다.
따라서, 보체 억제제의 사용은 당뇨에서 발생할 수 있는 미세 혈관 손상을 감소 또는 치단하는 효과적인 요법
이 될 수 있다.
인슐린 의존성 당뇨병 (IDDM, 타입-I 당뇨)은 다른 유형의 자가항체의 존재에 관련된 자가면역 질환이다
(Nicoloff et al., Clin. Dev. Immunol. 11:61-66, 2004). 순환 내의 이러한 항체 및 대응 항원의 존재는 순
환 면역 복합체 (CIC)의 형성을 유도하며, 이는 장기간 혈액 내에 잔존하는 것으로 알려져 있다. 소혈관 내의
CIC의 침착은 임상적 결과를 약화시키는 미세혈관병증을 유도하는 능력이 있다. 당뇨병 소아 내의 CIC 및 미
세혈관 합병증의 발달 사이에 상광관계가 존재한다. 이러한 발견은 증가된 수준의 CIC IgG가 당뇨성 신장병의
초기 발달과 관련이 있으며 보체 경로의 억제제가 차단 당뇨성 신장병에 효과적이라는 사실을 나타낸다
(Kotnik, et al., Croat. Med. J. 44:707-11, 2003). 이와 함께, 하방 보체 단백질의 형성 및 대체 경로의 관
여가 IDDM 내의 전체 섬 세포 기능의 기여 요인이 되는 것 같으며, 잠재적인 손상 또는 제한 세포 사멸을 감
소시키기 위한 보체 억제제의 사용이 기대된다 (Caraher, et al., J. Endocrinol. 162:143-53, 1999).
순환 MBL 농도는 건강한 대조군에 비하여 타입 1 당뇨 환자 내에서 현저히 증가하며, 이러한 MBL 농도는 소변
알부민 배출과 양성 상관관계를 가진다 (Hansen et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 88:4857-61, 2003). 최
근 임상적 연구는 고도- 및 저도-발현 MBL 유전형의 빈도가 타입 1 당뇨 환자와 건강한 대조군간에 유사하다
는 사실을 발견하였다 (Hansen et al., Diabates 53:1570-76, 2004). 그러나, 당뇨 환자 중에서 신장병에 걸
릴 위험은 이들이 고 MBL 유전형을 보유한 경우 현저하게 증가된다. 이는 고 MBL 수준 및 렉틴 경로 보체 활
성화가 당뇨성 신장병의 발달에 기여할 수 있다고 적시한다. 이 결론은 최근 전망있는 연구에 의하여 지지되
며, 여기서 새롭게 진단된 타입 1 당뇨성 환자의 코호트 연구에서 MBL 수준 및 알부민뇨간의 관계가 조사되었
다 (Hovind et al., Diabetes 54:1523-21, 2005). 이들은 타입 1 당뇨의 초기 단계에서 높은 수준의 MBL는 후
의 지속적인 알부민뇨의 발달과 현저한 관련이 있다는 것을 발견하였다. 이러한 결과는 MBL 및 렉틴 경로가
존재하는 변화를 단순히 가속화하는 것 보다는 당뇨성 혈관 합병증의 특이적 발병기전에 관여한다는 것을 나
타낸다. 최근 임상적 연구 (Hansen et al., Arch. Intern. Med. 166:2007-13, 2006)에서는, MBL 수준이 15년
간 추적 관찰한 타입 2 당뇨 환자의 양호하게-특성화된 코호트 연구 내에서 기저에서 측정되었다. 이들은 공
지의 교란요인의 조정 후, 저 MBL 수준의 환자들 (1000㎍/L)간에
서 사망 위험이 현저하게 높았다는 것을 발견하였다.
공개특허 10-2012-0099680
본 발명의 다른 양태로서, 본 방법은 약학적 담체 중에 MASP-2 억제제의 치료학적 유효량을 포함하는 조성물
을 투여함으로써 비비만 당뇨 (IDDM) 또는 IDDM 또는 성인형 (타입-2) 당뇨의 혈관병증, 신경병증 또는 망막
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