Zeitschrift für Rheumatologie – Supplement 1 - Deutsche ...

FVFER3-3
Proteasome expression profi ling in autoimmune disorders
Krause S. 4 , Kuckelkorn U. 2 , Dörner T. 3 , Burmester GR. 1 , Kloetzel PM. 2 , Feist E. 1
1 Klinik für Rheumatologie und Klinische Immunologie, Charité-Universitätsmedizin
Berlin, 2 Institut für Biochemie, Charité-Universitätsmedizin
Berlin, 3 Institut für Transfusionsmedizin,Charité-Universitätsmedizin Berlin,
4 Friedrich-Baur-Institut, Labor für Molekulare Myologie, Neurologische
Klinik und Poliklinik, München
Proteasomal gene expression profi les were delineated to distinguish a
variety of rheumatic autoimmune disorders providing insight into novel
pathogenesis pathways of systemic lupus erythematosus, Sjögren’s
syndrome, polymyositis, scleroderma, primary vasculitis and rheumatoid
arthritis.
Using quantitative real-time TaqMan RT-PCR the mRNA expression
pattern of constitutive proteasome and interferon-γ-inducible immunoproteasome
subunits was analyzed in peripheral blood monocyte
cells. Additionally, the expression of the proteasome activator subunits
PA28α and PA28β was determined. Simultaneously, protein expression
of selected proteasome subunits was quantifi ed by immunoblotting.
Normalization to a housekeeping gene and comparison to normal controls
were used to identify diff erentially expressed proteasome subunits.
Autoimmune disorders display distinct proteasomal gene and protein
expression signatures. In primary Sjögren’s syndrome, the interferon-γinducible
subunits LMP2 (β1i), MECL1 (β2i) and PA28α were strongly
upregulated on the mRNA level. While PA28β was overexpressed in
patients with connective tissue diseases, an exclusive upregulation of
MECL1 (β2i) was characteristic for rheumatoid arthritis. In vasculitis,
the expression level of the interferon-γ-inducible subunits remained
unaltered. In contrast, on the protein level, the proteasomal subunits
LMP7 (β5i), MECL1 (β2i) and PA28α were expressed abundantly. Surprisingly,
in Sjögren’s syndrome, LMP2 (β1i) protein levels were signifi
cantly decreased.
Th e mRNA and protein profi les of peripheral blood mononuclear cells
in patients with rheumatic autoimmune disorders are distinct and
represent molecular signatures from which diagnostic as well as pathogenetic
insight might follow. In addition, our data provide novel
evidence for a unique role of LMP2 (β1i) in the molecular pathogenesis
of Sjögren’s syndrome.
FVFER3-4
IL6/Stat3 - Neue therapeutische Targets bei der Behandlung der
Lupusnephritis
Cash H. 1 , Kübler L. 3 , Menke J. 2 , Relle M. 1 , Schwarting A. 1
1 I. Medizinische Klinik und Poliklinik, Uniklinikum Mainz, 2 Brigham and
Women‘s Hospital, Boston, USA, 3 Universitätsklinikum Essen
Hintergrund: Ätiologie und Pathogenese der Lupusnephritis sind noch
unklar. Einfl ussfaktoren auf die Nephritis sind IL-18, IL-12, IFN-y und
möglicherweise IL-6. Unsere Vorarbeiten haben gezeigt, dass IL-6 im
Serum von MRL-Fas lpr -/- Mäusen mit zunehmenden Alter und fortschreitender
Infl ammation ansteigt. Außerdem konnten wir zeigen,
dass der Transkriptionsfaktor Stat 3 in Tubulusepithelzellen der Niere
hochreguliert wird. Um die mögliche pathophysiologische Bedeutung
von IL-6 in der Nephritisentstehung zu untersuchen, generierten wir
IL-6 defi ziente MRL-Faslpr Lupusmäuse.
Methoden: Zunächst Zucht der IL-6 Knock-out Mäuse durch Kreuzen
von MRL-Faslpr Mausen mit IL-6 defi zienten Wildtyp-Mäusen. Wir
befi nden uns momentan im 5. Backcross mit 87,5% MRL-Faslpr Hintergrund.
Zweimal wöchentlich wurde bei den Tieren mit Urin-Stix die
Proteiunrie gemessen.
Ergebnisse: Die gemessene Proteinurie liegt bei den IL-6 defi zienten
MRL-Faslpr Mäusen zwischen 15 mg/dl – 30 mg/dl nach ca.6 Monaten.
Die Proteinurie liegt somit weit unter den 300mg/dl, wie sie bei
6 Monaten alten MRL-Faslpr Mäusen ohne IL-6 Defi zienz aus unseren
bisherigen Untersuchungen hervor gingen. Die Mortalität der IL-6
Knock-out Tiere liegt im Beobachtungszeitraum von ca.6 Monaten bei
0. Die Mortalität der MRL-Faslpr Mäuse wird in der Literatur mit 50%
angegeben .
Schlußfolgerung: Die klinischen Daten deuten auf einen milderen
Verlauf der Lupusnephritis bei IL-6 defi zienten MRL- Faslpr Mäusen
hin. Dies ist ein weiterer Hinweis, dass der Ausfall der IL-6 / STAT-3
Zytokinkaskade mit dem Rückgang der Infl ammation in MRL-Faslpr
Mäusen korreliert.
PODO1 Posterpräsentation: Rheuma und
Wirbelsäule
PODO1-1
Klinische Wirksamkeit des monoklonalen Antikörpers Infl iximab
bei Patienten mit ankylosierender Spondylitis – Ergebnisse nach 5
Jahren
Baraliakos X. 1 , Listing J., Alten R., Burmester G., Gromnica-Ihle E. 0 , Schewe
S., Schneider M., Sörensen H., Zeidler H 0 , Brandt J., Haibel H. 2 , Sieper J. 2 ,
Braun J. 1
1 Rheumazentrum Ruhrgebiet, 2 Charité,CBF,Berlin, 0 fehlt!
Einleitung: Insgesamt waren in die doppel-blinde, placebo-kontrollierte
Phase der Studie über die Wirksamkeit von Infl iximab bei Patienten
mit aktiver ankylosierender Spondylitis (AS) 69 Patienten eingeschlossen
worden. Die Ergebnisse dieser Studie über einen Zeitraum
von 3 Jahren zeigten eindeutige klinische Besserung der Patienten mit
wenig Nebenwirkungen. Hier stellen wir die Ergebnisse nach 5-jähriger
Th erapie mit Infl iximab bei AS Patienten vor.
Methoden: Nach der Plazebo-kontrollierten Phase waren insgesamt
65 Patienten in die off ene Phase eingeschlossen worden und 43 haben
Jahr 3 (FU1) abgeschlossen. Die Wirksamkeit von Infl iximab (5mg/kg
i.v./6 Wochen) wurde anhand des prozentualen Anteils der Patienten
mit BASDAI-50% Verbesserung gemessen. Weiterhin wurden Krankheitsaktivität
(BASDAI, CRP, BSG), Wirbelsäulenbeweglichkeit (BAS-
MI), -funktion (BASFI), Patienten- (PatGA) und Arzturteil (PhysGA)
erfasst. Nach 3-jähriger Behandlung wurde die Th erapie abgesetzt. Bei
Verschlechterung der klinischen Symptomatik (Erhöhung des BASDAI
und PhysGA>4) wurde die Infusionstherapie wieder aufgenommen;
die Patienten wurden bis zum Gesamtstudienzeitraum von 5 Jahren
(FU2) weiter verfolgt.
Ergebnisse: Insgesamt haben 42 Patienten in die Studienverlängerung
teilgenommen, 41 das 5. Studienjahr abgeschlossen (59% der anfänglich
69 Patienten). In der ‘Completer-Analyse’ nach 254 Wochen hatte sich
der durchschnittliche BASDAI von 6,4±1,3 bei Studienbeginn (BL) auf
2,5±1,9 nach 5 Jahren verbessert (FU1:2.4), der BASFI ging von 4,0±2,4
auf 3,1±2,4 zurück (FU1:2.8) und der BASMI von 3,5±2.0 auf 2,8±2,1
(FU1:2.6) (alle p