Untersuchungen zur Analytik und zum Einfluss technologischer ...

Theoretischer Teil 13
Auch Verunreinigungen der Arzneimittel sind Sensibilisatoren. Sie können Allergien
hervorrufen. Als Verunreinigungen bezeichnet man in diesem Zusammenhang
niedermolekulare Chemikalien, die mit Proteinen reagieren, Polymerisationsprodukte
des Arzneimittels, z.B. Penicillinpolymere, durch chemische Reaktionen mit sich selbst
oder Hilfsstoffen sowie durch Zusätze oder Verunreinigungen entstandene Allergene
[Bundgaard, 1983; Jäger und Ambrosius, 1989].
Penicilline und Penicillinpolymere können mit Kohlenhydraten (z.B. Lactose aus der
Milch) reagieren, daraus kann ebenfalls ein allergenes Potential entstehen
(Kohlenhydrat-Penicilloyl-Konjugat) [Schneider und de Weck, 1967; Molinari et al.,
1973; Bundgaard und Larsen, 1978].
Durch die enzymatische Herstellungsweise der Penicilline finden sich Protein-
Penicilloyl-Derivate im semisynthetischen Produkt [Batchelor et al.,1967; Butcher und
Stewart, 1970].
1.2.6 Reaktion mit Proteinen
Zwischen Proteinen und Penicillin bzw. -derivaten bilden sich adsorptive und kovalente
Bindungen aus [Bundgaard, 1983; Markovich et al., 1977]. Als adsorptiven Bindungen
bilden sich über hydrophobe Wechselwirkungen micellartige Strukturen der Penicilline
[Taboada et al., 2000a; Ruso et al., 2001]. Auch kovalente Bindungsstellen werden in
der Literatur näher beschrieben [DiPiro et al., 1993; LaFaye und Lapresle, 1988; Yvon
et al., 1990]. Zwischen 50 und 95 % von Penicillin G bzw. Cloxacillin binden in
Versuchen an Plasma- (oder Serum-) Protein von Kühen bzw. Menschen [Baggot,
1977]. Bei dieser Bindung öffnet sich der β-Lactam-Ring, wobei ein Teil der Bindungen
über die Amino-Gruppe des Lysins reagieren; dies ist auch die bestimmende Größe für
die Antigen-Antikörper-Reaktion [Weltzien und Padovan, 1998] und spielt eine Rolle in
75 % der IgE vermittelten allergischen Reaktionen [Sullivan, 1993]. Durch die
kovalente Bindung von β-Lactamen an Aminogruppen sind die Penicilline
immunogener als andere Antibiotika wie z.B. wenig reaktive Sulfonamide [Batchelor et
al., 1965; Park et al., 1987]. Andere Bindungen zwischen Penicillin und Proteinen
entstehen durch Abbauprodukte des Penicillins wie Penicillensäure oder
Penicillosäure, die Disulfidbrücken mit SH-Gruppen vom Cystein ausbilden. Die
Reaktion zwischen Penicillin und Protein erfolgt schneller und weitgehender im
alkalischen als im physiologischen pH-Bereich [Kitteringham et al., 1987]. Die