Identifikation und immunologische Charakterisierung von MHC ...

Kurzreferat:
CD4+ T-Zellen spielen durch verschiedene Mechanismen eine wichtige Rolle
bei der Tumorbekämpfung. Vor allem helfen sie bei der Induktion und
Aufrechterhaltung von CTL-Antworten. Tierexperimente haben gezeigt, dass
Antigen-spezifische CD4+ T-Zellen wichtig für die Eliminierung von Tumoren
sind. Ein interessanter Weg zur Bekämpfung von Tumoren bei Patienten liegt
in der Peptid-Vakzinierung. Bisherige Anstrengungen zielten auf die
Induktion von CTL-Antworten ab; um eine Verbesserung der Tumor-
Vakzinierung zu erzielen, sollten CD4+ T-Zellepitope aus demselben
Tumorantigen miteinbezogen werden.
Das Hauptziel dieser Arbeit war es, MHC Klasse-II Peptidepitope in den
Proteinen zu identifizieren, welche eine tumor-assoziierte Expression
aufweisen und die bereits bekannte Zielantigene von zytotoxischen
T-Zellreaktionen sind. In dieser Arbeit wurden die Proteine Proteinase 3 (PR3)
und Survivin (SVN) - beide Proteine werden mit Leukämien und Lymphomen
in Verbindung gebracht – ausgewählt. MHC Klasse-II Kandidatenepitope
dieser Proteine wurden Computer-basierend vorhergesagt und als
synthetische Peptide für in vitro Stimulationen mit humanen CD4+ T-Zellen
eingesetzt. Peptid-spezifische CD4+ T-Zellen wurden hinsichtlich ihrer
Immunreaktivität gegen das korrespondierende Tumorprotein untersucht.
Mehrere Klasse-II Epitopkandidaten konnten durch Bestimmung der
humanen T-Zellantwort gegen die synthetischen Peptide in SVN und PR3
identifiziert werden. Die Epitopkandidaten wurden anschließend durch die
Etablierung und darauffolgende Analyse von peptid-spezifischen
T-Zellklonen charakterisiert. CD4+ T-Zellen, die spezifisch für das SVN10-
Epitop waren, zeigten eine proliferative Antwort gegen natürlich prozessiertes
SVN-Protein. Dabei wird das SVN10-Epitop von verschiedenen HLA-DR
Allelen (DR3, DR4, DR7 und DR11) präsentiert. Weiterhin konnte eine