porphyrines et chlorines polyaminées et trimères - Epublications ...

More documents

Recommendations

Info

Résumé La synthèse de nouveaux photosensibilisateurs capables de reconnaître spécifiquement les cellules tumorales constitue un axe de recherche important dans le cadre de la photothérapie dynamique des cancers. En outre, compte tenu du rôle important des polyamines pour le ciblage des cellules cancéreuses, nous avons pensé que la fixation de telles structures sur des photosensibilisateurs devrait assurer la reconnaissance des tumeurs. Nous avons donc mis au point, au cours de ce travail, la synthèse de nouvelles porphyrines et chlorines portant deux ou quatre motifs polyaminés. Du fait de la présence d’une bande d’absorption plus intense vers les fortes longueurs d’onde, la synthèse de chlorines doit permettre l’utilisation de ces molécules dans le traitement photodynamique de cancers plus profonds. Ainsi dans un premier temps nous avons synthétisé la tétracarboxyphénylporphyrine ainsi que la trans-bis(mésityl)-bis(carboxyphényl)porphyrine portant chacune des unités spermidine ou spermine. Nous avons ensuite formé les chlorines correspondantes par réduction d’une double liaison d’un noyau pyrrolique. Enfin nous avons réalisé la synthèse de trimères composés de trois unités porphyriniques ou deux unités porphyrine et une unité chlorine. Tous ces composés ont été caractérisés par spectroscopie UV-visible, spectrométrie de masse MALDI et RMN du proton. De plus, pour toutes ces molécules, nous avons mis en évidence la production d’oxygène singulet après irradiation lumineuse. Une première étude physico- chimique a été entreprise sur les porphyrines afin d’évaluer l’interaction avec l’ADN ainsi que son photoclivage par l’oxygène singulet. Les résultats obtenus indiquent que ces nouvelles molécules semblent prometteuses pour la photothérapie dynamique. Mots clés : chlorines, porphyrines, polyamines, photothérapie, cancer, ADN, photoclivage. Abstract The synthesis of new photosensitizers able to be recognized and internalized by tumor cells is one of the main goals of photodynamic therapy of cancers. Owing to the important role of polyamines in cancer cell targeting, we resolved to design porphyrins and chlorins bearing two or four polyamine motifs; in addition, the strong absorption band that chlorins display in the red part of their visible spectra would allow these molecules to help the treatment of
thicker or more profound tumors. We first synthesized tetra-carboxyphenylporphyrin and trans-bis(mesityl)-bis(carboxyphenyl)porphyrin each one bearing spermidine or spermine units. Then we performed the synthesis of the corresponding chlorins by reduction of one pyrrolic double bond. We finally synthesized trimers composed of three porphyrin or two porphyrin and one chlorin units. All of these compounds were characterized by UV-visible spectroscopy, MALDI mass spectrometry and 1 H NMR and have been shown to generate singlet oxygen upon irradiation with visible light. A preliminary physico-chemical study has been undertaken in order to appreciate the complexation of these molecules with DNA and the ensuing visible light-induced photocleavage; results obtained indicate that these molecules could be promising for their use in photodynamic therapy. Keywords : chlorins, porphyrins, polyamines, phototherapy, cancer, DNA, photocleavage.
Page 1:
JURY : Rapporteurs : UNIVERSITE DE
Page 5:
REMERCIEMENTS
Page 8 and 9:
J’adresse tous mes remerciements
Page 11 and 12:
SOMMAIRE Remerciements.............
Page 13 and 14:
8- Caractérisations...............
Page 15 and 16:
LISTE DES ABREVIATIONS - 2 -
Page 17 and 18:
ADN : acide désoxyribonucléique A
Page 19 and 20:
INTRODUCTION GENERALE - 6 -
Page 21 and 22:
INTRODUCTION GENERALE Les porphyrin
Page 23 and 24:
CHAPITRE I : LES PORPHYRINES ET LES
Page 25 and 26:
Chapitre I Les porphyrines et les c
Page 27 and 28:
encore par la métallation. 3 Ainsi
Page 29 and 30:
éduction. 6 On peut également cit
Page 31 and 32:
Figure I-6 : Profil des bandes Q po
Page 33 and 34:
Figure I-9 : Principe de la techniq
Page 35 and 36:
Figure I-10 : Cône d’anisotropie
Page 37 and 38:
zones : - Les carbones meso qui ré
Page 39 and 40:
Calvin et coll. 15 ont montré qu'i
Page 41 and 42:
Une autre approche permettant de fo
Page 43 and 44:
types de substituants différents (
Page 45 and 46:
dihydroxytétraphénylchlorine (Fig
Page 47 and 48:
H 3 C 6 C 6 H 5 FeTTPCl PhIO FeTTPC
Page 49 and 50:
Figure I-25 : Transformation photoc
Page 51 and 52:
modèles animaux puis sur des humai
Page 53 and 54:
photosensibilisateurs utilisés en
Page 55 and 56:
Le dérivé d’hématoporphyrine (
Page 57 and 58:
HO OH NH N N - 44 - HN HO Figure I-
Page 59 and 60:
N Cl N Sn N - 46 - Cl N CO 2 Et Fig
Page 61 and 62:
O H N OH 2 Porphobilinogène Uropor
Page 63 and 64:
photosensibilisateurs semblent inad
Page 65 and 66:
6- Les polyamines 72, 73 Figure I-3
Page 67 and 68:
NH 2 benzylamine N H 2 H N CN sperm
Page 69 and 70:
O Ar H Ar = phényl- 2-naphtyl- 9-a
Page 71 and 72:
polyamines est également en équil
Page 73 and 74:
Cette combinaison permet de réduir
Page 75 and 76:
7- But du travail Compte tenu du r
Page 77 and 78:
NH NH N N HN N N HN O O O O NH N NH
Page 79 and 80:
CHAPITRE II : SYNTHESE DE PORPHYRIN
Page 81 and 82:
1- Introduction Chapitre II Synthè
Page 83 and 84:
2- Stratégie de synthèse Les éta
Page 85 and 86:
3- Synthèse des précurseurs polya
Page 87 and 88:
obtenus avec des rendements respect
Page 89 and 90:
BocNH N O BocNH N N NH 2 O NHBoc 1)
Page 91 and 92:
O P O H O N N N + O H P _ O N + + N
Page 93 and 94:
H3C S N H O O NH 2 Δ - 80 - C H 3
Page 95 and 96:
7- Caractérisations L’ensemble d
Page 97 and 98:
spectres comparatifs des porphyrine
Page 99 and 100:
7-3- RMN du proton Les spectres de
Page 101 and 102:
- 88 - N NH N H NH O O O O O NH N N
Page 103 and 104:
Pyrrole Phényle Tableau II-4 : RMN
Page 105 and 106:
Nous observons la résonance des pr
Page 107 and 108:
CHAPITRE III : SYNTHESE DE PORPHYRI
Page 109 and 110:
1- Introduction Chapitre III Synth
Page 111 and 112:
N NHR N NBoc R' NH NH 2 N H NHBoc H
Page 113 and 114:
Lindsey a réalisé une étude trè
Page 115 and 116:
distillé avec le meso-mésitaldéh
Page 117 and 118:
HOOC NH N N 7 HN COOH + N H 2 R N N
Page 119 and 120:
7- Caractérisations 7-1- Spectrosc
Page 121 and 122:
7-2- Spectrométrie de masse MALDI
Page 123 and 124:
Figure III-12 : Groupe des principa
Page 125 and 126:
N H 2 O N NH NH 2 N N H 2 N H H N N
Page 127 and 128:
Tableau III-4 : RMN 1 H des chlorin
Page 129 and 130:
Nous observons cinq signaux (4 doub
Page 131 and 132:
CHAPITRE IV : SYNTHESE DE TRIMERES
Page 133 and 134:
1- Introduction Chapitre IV Synthè
Page 135 and 136:
NH N N HN O O HO H H H H NH H H H H
Page 137 and 138:
C H 3 C H 3 NH N N HN + CH 3 50 éq
Page 139 and 140:
6- Synthèse de la bis(hydroxyphén
Page 141 and 142:
C H 3 C H 3 C H 3 N N H H N CH 3 CH
Page 143 and 144:
superposition des spectres de chaqu
Page 145 and 146:
8-3- RMN du proton L’attribution
Page 147 and 148:
Nous retrouvons, pour les porphyrin
Page 149 and 150:
H 3,5 7,53 m 7,51-7,56 m CH3 2,70 s
Page 151 and 152:
L’étude des spectres des momomè
Page 153 and 154:
CHAPITRE V : QUELQUES DONNEES PHARM
Page 155 and 156:
1- Introduction Chapitre V Quelques
Page 157 and 158:
4- Interaction avec l’ADN Figure
Page 159 and 160:
Nous constatons, pour ce composé,
Page 161 and 162:
formes d’ADN. En absence de photo
Page 163 and 164:
composés pour l’ADN (paragraphe
Page 165 and 166:
- 152 -
Page 167 and 168:
- 154 -
Page 169 and 170:
- 156 -
Page 171 and 172:
Hydrazine monohydrate 98% Aldrich H
Page 173 and 174: 3- Chromatographie - Chromatographi
Page 175 and 176: 7- Photoclivage de l’ADN Le photo
Page 177 and 178: 49,4 (CH2α), 47,7 (CH2α'), 40,4 (
Page 179 and 180: SM Haute Résolution: Calculée pou
Page 181 and 182: Trouvée : m/z 417,3440 [M+H] + . N
Page 183 and 184: 5,15-bis(4-méthylesterphényl) 10,
Page 185 and 186: 5,10,15,20-tétrakis (N 1 ,N 8 -bis
Page 187 and 188: 5,15-bis (N 1 ,N 8 -bis-tert-butoxy
Page 189 and 190: Procédure générale de réduction
Page 191 and 192: 5,10,15,20-tétrakis (N 1 ,N 8 ,N 1
Page 193 and 194: 5,15-bis (N 1 ,N 8 ,N 12 -tris-tert
Page 195 and 196: 5,10,15,20-tétrakis (spermidine (N
Page 197 and 198: 5,15-bis (spermidine (N 4 -(4-amino
Page 199 and 200: 5,10,15,20-tétrakis (spermidine (N
Page 201 and 202: 5,15-bis (spermidine (N 4 -(4-amino
Page 203 and 204: 5-(4-hydroxyphényl)-10,15,20-trito
Page 205 and 206: 5,15-bis (4-hydroxyphényl) 10,20-b
Page 207 and 208: 5,15 bis (phényl(5-(4-propyloxyph
Page 209 and 210: - 196 -
Page 211 and 212: - 198 -
Page 213 and 214: HOOC HOOC H 3 COOC NH NH N N 4 N HN
Page 215 and 216: - 202 - N H O O N O O N H O O N H O
Page 217 and 218: N H 2 HN N H 2 HN NH2 N H 2 NH 2 N
Page 219 and 220: HO NH NH N N 16 N N 18 HN HN OH OH
Page 221 and 222: Figure I-1 ; Les différentes class
Page 223: Figure IV-8 : Spectre UV-visible du
show all

porphyrines et chlorines polyaminées et trimères - Epublications ...

Create successful ePaper yourself

Delete template?

Save as template?