porphyrines et chlorines polyaminées et trimères - Epublications ...

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N HN NH NH 2 - 61 - N H 2 Acridine-spermidine Anthracène-spermidine Cl Cl N Chlorambucil-spermidine N H 2 Figure I-46 : Exemples de structures actives conjuguées à des polyamines. 6-3-3- Diagnostic anticancéreux Les polyamines peuvent aussi jouer un rôle diagnostique de certains cancers. 100 La production des polyamines varie suivant les différents stades du cycle cellulaire. De plus certains médicaments antitumoraux sont spécifiques de certaines de ces phases. L’idée consiste à doser la quantité de polyamines présente dans le sang au niveau des hématies afin de suivre la croissance tumorale et de rythmer en conséquence l’administration des médicaments. 101 Il est également possible de voir alors, par le dosage des polyamines, la réponse tumorale à l’administration médicamenteuse. 100 C. Bergeron, J. Y. Bansard, P. Le Moine, F. Bouet, J. E. Goasguen, J. P. Moulinoux, E. Le Gall, V. Castro-Quemener ; Leukemia, 1997, 11, 31-36. 101 V. Quemener, R. Havouis, N. A. Khan, C. Martin, F. Bouet, J. P. Moulinoux ; Anticancer Res., 1995, 15, 2517-2522. HN O N H N NH 2 NH
7- But du travail Compte tenu du rôle important des polyamines pour le ciblage des cellules cancéreuses, nous avons pensé que la fixation de telles structures sur des photosensibilisateurs devrait assurer la reconnaissance des tumeurs cancéreuses, réduisant ainsi les problèmes liés au manque relatif de sélectivité qui caractérise la plupart des porphyrines actuellement développées. Sur la base de tous ces résultats, nous avons développé, au Laboratoire, la synthèse de porphyrines et des chlorines portant deux ou quatre motifs polyaminés (Figure I-47). Afin d’optimiser le ciblage des cellules cancéreuses, via le système de transport des polyamines ou l’interaction avec l’ADN, plusieurs caractéristiques semblent nécessaires dont une distance appropriée entre les deux fonctions amine primaire pour pemettre la fixation d’une chaîne flexible de quatre carbones sur les polyamines, ceci afin de favoriser le transport de ces molécules ainsi qu’un minimum de trois charges positives afin d’assurer l’affinité avec l’ADN. 102 Avec la spermidine et la spermine, la fixation d’un bras espaceur en position N 4 permet de renforcer le caractère basique de l’azote central et, de ce fait, d’améliorer son incorporation cellulaire. 103 De plus, la chaîne aliphatique renforce le caractère amphiphile des complexes synthétisés et permet d’éloigner le macrocycle du vecteur afin de faciliter le contact avec les récepteurs cellulaires. Du fait de la présence d’une bande d’absorption plus intense vers 650 nm, la formation de chlorines de synthèse permet l’utilisation de ces complexes photosensibilisateurs-polyamines dans le traitement de cancers plus profonds. Comme nous l’avons évoqué précédemment, le dérivé de l’hématoporphyrine (HpD) appelé Photofrin ® a été l’un des premiers photosensibilisateurs utilisés en photothérapie dynamique. De nombreux travaux se sont intéressés à la composition de ce mélange, notamment par la synthèse de dimères porphyriniques. 104 Cependant devant le peu d’études relatant la synthèse d’oligomères, nous nous sommes intéressé à la formation de deux trimères composés de trois 102 C. W. Porter, J. Miller, R. J. Bergeron ; Cancer Res., 1984, 44, 126-128. 103 J. L. Holley, A Mather, R. T. Wheelhouse, P. M. Cullis, J. A. Hartley, J. P. Bingham, G. M. Cohen ; Cancer Res., 1992, 52, 4190-4195. 104 M. A. F. Faustino, M. G. P. M. S. Neves, M. G. H. Vicente, J. A. S. Cavaleiro, M. Neumann, H.–D. Brauer, G. Jori ; Photochem. Photobiol., 1997, 66, 405-412. - 62 -
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J’adresse tous mes remerciements
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