tratado_fibro_quistica

100 COLONIZACIÓN PATOGÉNICA BRONCOPULMONAR
Utilizando cultivos de células con mutaciones típicas de la FQ se ha demostrado que, como consecuencia de la
alteración de CFTR del retículo endoplásmico, se afecta el almacenamiento del Ca 2+ . Un aumento de este provocaría,
mediante la actuación de intermediarios (MAPK -mitogen activated protein kinase- e IKB Kinase), una
alteración de los niveles de Ik-β y NF-kβ, facilitando la síntesis de IL-8 (Fig. 1). Otra vía diferente que activaría
la cascada de las citoquinas proinflamatorias se produciría mediante estrés oxidativo, también debido al intenso
infiltrado de neutrófilos y a los productos liberados por estos. Se generan compuestos oxidativos (ROS, oxygenderived
reactive oxygen species), en particular H 2
O 2
que, al igual que el calcio, afecta a los niveles de IKK y
finalmente a la síntesis de IL-8.
Receptores celulares que facilitan la adherencia bacteriana
a las células epiteliales y el proceso de inflamación
La persistencia bacteriana podría estar relacionada con un incremento en la adherencia de los patógenos, principalmente
Pseudomonas aeruginosa, a receptores específicos situados en la superficie apical de las células epiteliales
en las vías aéreas del paciente con FQ. Esta hipótesis, actualmente desacreditada, defendía que las organelas celulares
en la FQ que expresan la mutación en el gen CFTR tienen modificado el pH, lo que reduciría la sialización de
glucoconjugados y el incremento en el número de moléculas de asialo-GM1 (asialogangliósido-1), receptores para
muchas bacterias, con lo que se favorecería la unión de Pseudomonas aeruginosa y Staphylococcus aureus a estas
células. Sin embargo, se ha demostrado que los asialo-GM1 no son receptores de las formas mucoides, sin pilli o
flagelos, variantes de Pseudomonas aeruginosa habituales en la FQ (15).
Por otra parte, se ha sugerido que CFTR no alterado podría servir como receptor para Pseudomonas aeruginosa en
el proceso de internalización, fagocitosis y eliminación en el epitelio de la vía aérea (16). En la FQ estaría disminuida
la unión de estos patógenos a CFTR con mutaciones como la F508del, lo que permitiría la libre multiplicación de
Pseudomonas aeruginosa en la mucosa respiratoria (1). Es poco probable que la fagocitosis de las células epiteliales
juegue un papel importante en el establecimiento de la infección, ya que tanto Staphylococcus aureus como Pseudomonas
aeruginosa se observan al principio en el moco endobronquial y no adheridas al epitelio.
Más recientemente, y en el caso de Pseudomonas aeruginosa, se han identificado receptores TLR eucariotas específicos
situados en la superficie de las células epiteliales. La unión de Pseudomonas aeruginosa a estos receptores
determina la producción de interleucinas inflamatorias, fundamentalmente IL-8 (10). Hasta la fecha, se han identificado
doce TLR diferentes, cada uno de ellos relacionado con la respuesta inmune innata a componentes bacterianos
diferentes (17). TLR1, TLR2 y TLR6 se han asociado con componentes de pared de microorganismos Gram-positivos
(lipoproteínas, peptidoglicano y ácido lipoteicoico), mientras que TLR4 y TLR5 responden a epítopos de los microorganismos
Gram-negativos (lipopolisacáridos y flagelina). Como se ha indicado anteriormente, la activación de los TLR
se caracteriza por la activación de NF-kβ y de mediadores proinflamatorios (IL-8, IL-6) y TNF-α (10).
Por otra parte, en los enfermos con FQ existe una reducción de la expresión de los receptores de membrana relacionados
con las inmunoglobulinas denominados TREM-1 (triggering-receptor expressed on myeloid cells) en los
monocitos y los neutrófilos, que se produce tras el reconocimiento bacteriano y que favorecerían la persistencia
bacteriana (18).
Aumento en la concentración de electrolitos
y alteración de las defensinas
El epitelio de la vía aérea regula la concentración de NaCl del líquido de la superficie de la vía aérea, crítica para un
correcto funcionamiento de los péptidos naturales con actividad antimicrobiana en el pulmón. En el enfermo con
FQ, el líquido de la superficie de la vía aérea tiene una mayor concentración de NaCl comparado con los individuos
no afectados, con lo que se inactivan los péptidos antimicrobianos y esto permitiría el inicio de la colonización