tratado_fibro_quistica

460 TERAPIA PROTEiCA
figura 1
Gen FQ defectuoso
Proteína CFTR deficiente
Disminución de la
secreción de cloro
Composición anormal del
moco
Corrección del defecto
básico de la FQ
A pesar del hecho de que hasta ahora las aproximadamente
1.900 mutaciones de CFTR comunicadas (3) han
superado en número la cifra de aminoácidos de la cadena
polipeptídica de CFTR (1.480), la mutación más
frecuente sigue siendo F508del (una deleción de 3 nucleótidos
que produce la pérdida de fenilalanina en la posición
508). Esta mutación representa por sí sola aproximadamente
el 70% de los cromosomas de FQ en todo
el mundo, se presenta en aproximadamente un 90% de
los enfermos con FQ en al menos un alelo (4) y se asocia
con un fenotipo clínico grave.
Obstrucción bronquial
Infecciones bacterianas
Bonquiectasias +
insuficiencia respiratoria
Terapias sintomáticas
Reproducido de Trends in Pharmacological Science, Vol. 28, Amaral
MD & Kunzelmann K. Molecular targeting of CFTR as a therapeutic
approach to cystic fibrosis. Copyright (2007), con permiso de Elsevier.
figura 2
Actividad de CFTR
Inflamación
50-100%
10-25%
5-10%
< 1%
Fenotipo clínico
Sin fenotipo
CFTR-patías
(ACBVD, sinusitis, azoospermia)
FQ leve
(enfermedad pulmonar
leve, SP)
FQ grave
Individuos sin FQ
Portadores
5T
Clase IV (R344W) y
Clase V (3272-26A>G)
Clase II (F508del)
y Clase III (G551D)
y Clase I (G542X)
Mutaciones de CFTR
ACBVD = agenesia congénita bilateral de vasos deferentes.
SP = suficiencia pancreática.
Incuestionablemente, la FQ está producida por mutaciones
en el gen que codifica la proteína CFTR, pero
realmente es una “cascada de sucesos” (Fig.1) que
conduce a la multiplicidad de síntomas de la enfermedad
y a la complejidad de fenotipos previamente
descritos (5). Los grandes avances en el tratamiento
sinto mático de los pacientes con FQ son el origen de
la mejoría tan significativa que se ha observado en su
supervivencia. Sin embargo, para aumentar aún más
la expectativa de vida de estos enfermos será necesario
tratar la FQ más allá de sus sín tomas, es decir,
mediante tratamiento etiológico, actuando al inicio de
esta cascada corrigien do el defecto básico restaurando
la proteína CFTR, y no actuando más abajo en dicha
cascada interviniendo sobre los síntomas
A pesar del conjunto de síntomas que caracteriza a
los enfermos con FQ con distintos fenotipos clínicos,
existe una amplia variabilidad en la afectación de órganos
(6). Hasta ahora, las correlaciones genotipo de
CFTR/manifestaciones clínicas están casi restringidas
a los síntomas gastrointestinales (7). No obstante, los
pacientes con FQ con manifestaciones clínicas leves
y baja mortalidad se asocian a diferentes subgrupos
genéticos (8) (Fig. 2). Además, recientemente se ha
sugerido que el porcentaje de CFTR activa (frente a
controles sin FQ) es el determinante principal de la
gravedad de las manifestaciones clínicas (Fig. 2), y
que se evitarían los síntomas principales de la FQ, si
se consiguiese mediante el tratamiento un umbral de
actividad de CFTR del 10% (9).
Puesto que las diferencias en los fenotipos clínicos han mostrado una buena correlación con la clasificación
funcional de los genotipos de CFTR (8), se han agrupado las mutaciones en clases funcionales para facilitar la
emisión del pronóstico de la enfermedad. Últimamente, se ha sugerido que la clasificación de los genotipos de
CFTR en esas clases serían un buen punto de partida para un enfoque terapéutico “específico de la mutación”
(5) (Fig. 3).