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452 TERAPIA GÉNICA
Los VAA también se han investigado de forma extensa. Dichos virus presentan diferencias con los Ad en cuanto a
su tamaño, además de una favorable baja patogenicidad en el huésped. Sin embargo, sus receptores son específicos
del serotipo y la mayoría de dichos receptores son escasos en la superficie apical del epitelio de la vía aérea. Puesto
que son virus de pequeño tamaño, puede ser difícil empaquetar genes de gran tamaño como CFTR y para poder
superar estos problemas se emplean métodos como el de truncar el gen CFTR o el de administrar el gen a la célula
huésped en múltiples partes (12).
Entre los avances recientes con vectores virales se encuentra la acción dirigida sobre la evolución del virus (utilizando
criterios de selección) o la utilización de técnicas moleculares de ingeniería genética para conseguir características
deseables que mejoren sus propiedades. Por ejemplo, un abordaje reciente y apasionante ha sido combinar las características
más favorables de dos virus diferentes, ninguno de las cuales por separado sería idóneo para el tratamiento
de la FQ. A esta acción se la denomina “pseudotipaje” y está siendo investigada con los SeV y los lentivirus.
Los SeV son muy eficientes en la transfección a las células epiteliales de las vías aéreas debido a la presencia de receptores
de ácido siálico y colesterol en su superficie apical. Otra ventaja es su expresión citoplásmica, que elimina
el problema que supone la barrera de la membrana nuclear, común a otros abordajes. Se han comunicado niveles
altos de expresión génica pero, al igual que con los virus Ad y VAA, no se pueden administrar repetidamente de
forma satisfactoria.
Los lentivirus son también agentes de transferencia de genes muy eficientes. Presentan ciertas ventajas sobre
otros métodos de terapia génica, como la capacidad de transfectar tanto células que se multiplican como células
que no lo hacen, y de mantener una expresión estable a largo plazo; también parece ser, algo casi único entre los virus,
que se pueden administrar de forma repetida. Sin embargo, su objetivo natural son las células hematopoyéticas
y no poseen las proteínas de superficie que reconocen los receptores en el epitelio de las células de las vías aéreas.
Por lo tanto, ni los lentivirus ni los SeV son vectores ideales por separado, pero combinando las características de ambos
se puede producir un vector viral más atractivo. El UK CF Gene Therapy Consortium ha generado recientemente
un tipo de lentivirus, el virus de la inmunodeficiencia del simio (SIV) pseudotipado con proteínas de superficie del SeV.
El paquete de envoltura del SeV elimina las limitaciones habituales de la capacidad del SIV para penetrar en las células
epiteliales de las vías aéreas. Recientemente, se ha demostrado que una administración única utilizando este vector
lentiviral resulta en una expresión del transgen por períodos de hasta 2 años en el ratón, y excepcionalmente, según
nuestra experiencia, es posible su readministración sin que se altere su eficacia (13). Además, en comparación con el
producto de terapia génica no viral que estamos evaluando en nuestro programa de ensayo clínico en curso (descrito
a continuación), los marcadores de expresión génica son varios cientos de veces mayores.
Aunque esto no se traduce automáticamente en una expresión eficaz mantenida en el humano, dicha expresión
duradera es esperanzadora y podría resultar al final en un producto clínico con una mayor eficacia clínica y que
precise una administración poco frecuente. Esto es importante en la población de pacientes con FQ en los que sus
tratamientos habituales ya suponen una gran carga.
El número de enfermos que ha recibido terapia génica con lentivirus es relativamente pequeño (ninguno con FQ). Al
igual que con cualquier agente terapéutico nuevo, pero especialmente con cualquier vector viral nuevo, la seguridad
es de una importancia capital. Se requiere precaución, ya que los lentivirus se integran en el genoma de la célula huésped.
La integración en células hematopoyéticas tras la terapia génica utilizando vectores retrovirales para inmunodeficiencias
hereditarias graves lleva al desarrollo de leucemias en algunos de los enfermos. Las células epiteliales de las
vías aéreas son muy diferentes de las células de rápida división de la médula ósea, y es probable que los lentivirus sean
más seguros que los retrovirus. Sin embargo, las experiencias previas con la integración de vectores virales podrían
significar que la progresión a ensayos clínicos solo debería hacerse tras extensos estudios toxicológicos preclínicos y
la consideración de grupos apropiados de enfermos con FQ para cualquier prueba por primera vez en humanos.