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70 RELACIÓN FENOTIPO-GENOTIPO. GENES MODIFICADORES
El deterioro de la función pulmonar relacionado con el genotipo TGFβ1 es mayor si los pacientes son bajos productores
de MBL (18). Hasta donde conocemos, este trabajo demuestra por primera vez la interacción gen-gen en la
patogénesis de la enfermedad pulmonar en pacientes con FQ.
Estudios de asociación y ligamiento genómicos
Como se ha mencionado anteriormente, los estudios con genes candidatos tienen el inconveniente de que, por el
hecho de ser seleccionados por los investigadores, no pueden detectar la implicación de genes de función desconocida
o la existencia de nuevas rutas patogénicas implicadas en la enfermedad. Para ello se necesitan los estudios
de asociación y ligamiento del genoma completo.
En un estudio reciente, Gu et al. (21) identificaron 6 loci asociados con la función pulmonar procedentes del Genetic
Modifier Study, una muestra que ya había sido utilizada para un estudio anterior de genes candidatos (19).
Uno de estos loci contiene un gen de enorme interés, el gen regulador 1 del desarrollo relacionado con el interferón
(IFRD1); se trata de un gen modulador de la función de los neutrófilos en respuesta a infecciones bacterianas. La
asociación de polimorfismos de IFRD1 a la función pulmonar en la FQ pudo replicarse en otra muestra compuesta
por gemelos y hermanos con FQ. El papel de la respuesta a infecciones mediada por neutrófilos como factor modificador
de la enfermedad pulmonar en la FQ es más verosímil aún tras la observación de que las variantes de IL8
también parecen modificar este fenotipo (22). La IL8 es un regulador de la quimiotaxis del neutrófilo y sus niveles
están aumentados en secreciones de las vías aéreas en pacientes con FQ.
Muy recientemente, un estudio combinado de asociación en tres grupos de pacientes y de ligamiento en uno de
estos grupos formado por hermanos y gemelos afectados (23), el estudio de Wright et al., identifica dos regiones
genómicas relacionadas con la gravedad de la enfermedad pulmonar en pacientes con FQ. La región 11p13, que
contiene, entre otros, los genes EHF y APIP, que se expresan en tráquea y pulmón y son un factor de transcripción
epitelial y un inhibidor de apoptosis respectivamente. La segunda región identificada es la 20q13.2. La región de
16 kb identificada no contiene secuencias expresadas; sin embargo, podría regular alguno de los genes situados a
continuación que participan en la regulación del balance energético, parámetro que ha sido relacionado repetidamente
con la función pulmonar y con las exacerbaciones en individuos con FQ (24).
Otros modificadores
La variabilidad fenotípica en los pacientes con FQ no se restringe a la enfermedad respiratoria, aún siendo este el
aspecto más importante por su valor pronóstico y relevancia clínica.
Íleo meconial
El primer hallazgo relevante para identificar los genes que pudieran estar relacionados con este rasgo fenotípico,
fue el descubrimiento en ratones con íleo meconial de un locus ligado a la obstrucción en el cromosoma 7. La región
homóloga en el hombre se encuentra en el cromosoma 19. El primer estudio publicado encontró asociación
entre este locus y la obstrucción intestinal. Sin embargo, estudios posteriores fueron incapaces de reproducir estos
hallazgos.
Los estudios más recientes, realizados de nuevo en parejas de hermanos afectados, en este caso de FQ e íleo
meconial, encontraron asociación a la región de CFTR como era de esperar, pero, además, señaló un nuevo locus
en 8p23.1 (25). Esta asociación sí ha sido encontrada en otro estudio posterior, señalando una estrecha asociación
con polimorfismos del gen metionina sulfóxido reductasa (MSRA). Se ha propuesto que determinadas
variaciones de este gen podrían alterar la digestión del contenido intestinal, contribuyendo a la formación de
meconio viscoso.