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64 RELACIÓN FENOTIPO-GENOTIPO. GENES MODIFICADORES
Estas mutaciones se clasifican en 5 clases dependiendo del mecanismo a través del cual afectan a la producción de
proteína CFTR o a su funcionalidad (3):
Clase I: mutaciones que producen un bloqueo en la síntesis de proteína.
Clase II: bloqueo en el procesamiento.
Clase III: bloqueo en la regulación.
Clase IV: conductancia alterada.
Clase V: síntesis reducida.
Dependiendo de la clase de mutaciones que se combinan en ambos cromosomas de un paciente, puede resultar un
fenotipo con los síntomas de una FQ clásica (multisintomática) o de una FQ más leve o incluso monosintomática
(Tabla 1).
Tabla 1 Influencia de las diferentes clases de mutaciones sobre el fenotipo en la FQ
Clase I II III IV V
Defecto
Tipos de
mutaciones
Efecto sobre
el fenotipo
No síntesis
Nonsense
Frameshift
Grave IP, ARG,
CLE
Bloqueo en el
procesamiento
Missense Deleciones
de aminoácidos
Bloqueo en la
regulación
Missense Cambios
de aminoácidos
Grave IP, ARG, CLE Grave IP, ARG, CLE
Conductancia
alterada
Missense Cambios
de aminoácidos
Leve SP, ARG-M,
CLL
Síntesis reducida
Missense Cambios de
aminoácidos Splicing alternativo
Leve SP, ARG-M, CLL o CLE
IP= Insuficiencia Pancreática. SP= Suficiencia Pancreática. ARG=Afectación Respiratoria Grave. ARG-M=Afectación Respiratoria Grave-Moderada. CLE=Cloro en sudor Elevado.
CLL=Cloro en sudor Límite.
Afectación pancreática
El grado de correlación entre el genotipo y el fenotipo es elevado en relación a la afectación del páncreas exocrino
y esto ha llevado a clasificar las mutaciones en dos grupos, dependiendo de que causen insuficiencia pancreática o
no. Las mutaciones de clases I, II y III (mutaciones stop, deleciones de aminoácidos y cambios de marco de lectura)
dan como resultado una reducción importante de la función o la expresión de CFTR y están asociadas a insuficiencia
pancreática (IP). Los pacientes con genotipos asociados a la pérdida total del CFTR como canal de cloro tienen IP
exocrina desde el nacimiento o de aparición temprana y estas se denominan mutaciones graves. Sin embargo, las
mutaciones pertenecientes a las clases IV y V están claramente relacionadas con la suficiencia pancreática (SP) y
se consideran mutaciones leves, ya que causan una pérdida moderada de la funcionalidad de CFTR y esta función
residual es suficiente para preservar la función pancreática. Este tipo de mutaciones suelen ser sustituciones de
aminoácidos o de mutaciones de splicing. Cuando un paciente es heterocigoto compuesto, para una mutación grave
y una leve suele haber SP. Sin embargo, la pancreatitis es un problema que afecta a un 1-2% de los pacientes FQ
y aparece en pacientes que presentan SP al nacimiento, pero tienen más riesgo de padecer IP en etapas posteriores
que aquellos que no desarrollan pancreatitis. Este rasgo fenotípico está asociado a genotipos con, al menos, una
mutación leve en general y en particular a p.Arg117His (4). También hay evidencias recientes de que polimorfismos
considerados neutrales pueden afectar a sitios de splicing alternativos, contribuyendo a modificar el nivel de
proteína funcionante; así, variantes CFTR comunes están relacionadas con la presencia de transcritos aberrantes:
se ha comprobado que el haplotipo H10 (TG11-T7-470V) protege frente a la aparición de pancreatitis crónica,
mientras que, por el contrario, el haplotipo H3 (TG10-T7-470M) incrementa el riesgo de sufrir esta patología (5).
Valores de electrolitos en sudor
La afectación de la glándula sudorípara da lugar a una elevada concentración de electrolitos en sudor, que se
utilizan desde hace más de 50 años como prueba diagnóstica para FQ y que sigue conservando una gran importancia
en la era de la genómica. Los intervalos de referencia aceptados universalmente para la concentración de