tratado_fibro_quistica

462 TERAPIA PROTEiCA
Mutaciones de clase III (p.ej., G551D), que permiten que la proteína circule hasta la superficie celular pero
produce alteración en la apertura del canal de CFTR (gating).
Mutaciones de clase IV, que producen una reducción sustancial en el flujo de iones Cl - que penetran a través del
canal CFTR (p.ej. R334W).
Mutaciones de clase V (incluyendo mutaciones de empalme alternativo, p.ej. 3272-26A>G), que aún permiten
algo de síntesis de CFTR ARNm y proteína CFTR normales, pero a niveles dramáticamente reducidos
debido a la mayor producción de CFTR ARNm de empalme aberrante.
Las mutaciones de clase IV y V, aunque permiten transporte residual de Cl - mediado por CFTR, se asocian generalmente
con fenotipos clínicos más leves.
Actualmente se encuentran en fase experimental, o ya han progresado al entorno clínico, diversas estrategias terapéuticas
que adoptan este enfoque “específico de mutación” para corregir el defecto básico en la FQ (5). Ejemplos
de ellas incluyen:
Clase I: se ha descrito que los antibióticos aminoglucósidos suprimen los codones de terminación prematura
permitiendo la incorporación de un aminoácido, y dejando así que continúe la síntesis de proteínas hasta su finalización.
Ejemplos incluyen los ensayos clínicos realizados en enfermos con FQ con mutaciones de parada (es
decir, G542X o W1282X) mediante una corrección inducida por gentamicina (14), aunque otro ensayo clínico
no consiguió demostrar eficacia (15), lo que sugiere que esta corrección puede ser específica de mutación; o
Ataluren (anteriormente PTC-124) (16,17), todavía sujeto a discusión (18), especialmente después de que se
interrumpiesen los estudios clínicos en distrofia muscular de Duchenne (19).
Clase II: se ha descrito que chaperones químicos, moleculares o farmacológicos, por lo general denominados “correctores”,
estabilizan la estructura proteica y promueven el plegamiento, permitiendo la expresión en superficie
de las proteínas mutadas. Es esperable que dichas moléculas pequeñas simulen la acción de los chaperones moleculares,
que dentro de la célula viva ayudan a las proteínas “clientes” a adquirir su conformación nativa (20). Recientemente,
un compuesto corrector denominado VX-809 (Vertex Pharmaceuticals Inc, San Diego, CA) ha superado
con éxito la fase II del ensayo clínico para pacientes F508del homocigotos (21). Se espera la aparición de
más compuestos de este tipo, de diversas compañías, que impactarán el entorno clínico muy pronto.
Clase III: se ha demostrado que activadores de CFTR, como las alquixantinas (CPX) y el flavonoide genisteína,
han superado los defectos en la apertura y cierre del canal CFTR, actuando de este modo como “potenciadores”.
CFTR -F508del es también una mutación de clase III, ya que los canales de membrana de esta mutación muestran
igualmente una alteración de la apertura y cierre y, por lo tanto, una reducción de la actividad del canal. Recientemente,
la US Cystic Fibrosis Foundation ha anunciado el éxito de los ensayos clínicos en fase IIb con VX-770
(también de Vertex), un fármaco potenciador utilizado por vía oral que estimula la apertura de los canales CFTR mutados
con un defecto de ga ting, en enfermos con FQ que portan la mutación G551D (22).
Clase IV: se puede conseguir una compensación de la reducción de la conductancia en estas mutaciones mediante
el incremento de la expresión global en la superficie celular a través de la promoción de la circulación con
correctores y/o mediante un aumento de la estimulación de los canales existentes con potenciadores (tales
como el VX-770).
Clase V: se ha demostrado que factores de empalme que promueven la inclusión de exones normales o factores
que facilitan el salto de exones anormales aumentan los niveles de transcritos correctamente empalmados in
vitro. Mientras que este tipo de corrección está todavía demasiado lejos de la clínica, también pueden ser útiles
los potenciadores, puesto que aumentan la actividad de CFTR normal que ya está presente en la superficie de
la célula en este tipo de mutaciones.