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Tratado de Fibrosis Quística
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Pero, también se dispone de un nuevo arsenal terapéutico dirigido en su gran mayoría a corregir el defecto básico
pulmonar, ya que este órgano es el que determina la supervivencia.
Desde las primeras descripciones de la enfermedad FQ se ha recorrido un largo y fascinante camino, en el que gracias
a la aportación de brillantes descripciones clínico-patológicas y posteriormente a la aplicación de técnicas de
biología y genética molecular, se ha llegado a conocer el defecto básico y se comienza a vislumbrar en un futuro,
quizá no muy lejano, la curación de esta enfermedad.
Aunque los primeros pasos de la terapia génica no dieron los resultados esperados (vectores virales y liposomas
que transferían una copia de CFTR normal), la moderna ingeniería genética tiene en fase de ensayos clínicos o estudios
piloto otros tratamientos dirigidos a corregir, al menos a nivel pulmonar, las anomalías en el transporte iónico y
la inflamación; otras terapias a nivel celular para reparar las alteraciones de la proteína anómala; y finalmente, otras
estrategias muy prometedoras como el empleo de ADN empaquetado que permitiría reparar definitivamente todas
las mutaciones del gen.
En este momento, hay más de 1.700 mutaciones conocidas que afectan a CFTR, muchas de las cuales dan lugar
a un fenotipo patológico. Alrededor del 75% de los alelos FQ contienen la mutación F508del que consiste en la
pérdida de un codón, que lleva a la ausencia de una fenilalanina en la posición 508 de la proteína. Esta proteína
alterada no llega a la ubicación correcta en la superficie de la membrana celular y es destruida por el proteasoma.
La pequeña cantidad que llega a la ubicación correcta funciona mal. Es evidente que la cohorte de pacientes con el
alelo F508 es un blanco importante para la intervención terapéutica.
Hace ya más de dos décadas desde que el gen de la FQ fue descubierto y durante este tiempo se han investigado a
fondo las propiedades de CFTR, lo que ha permitido que recientemente se hayan producido avances en el enfoque
farmacoterapéutico. Ensayos clínicos en curso han producido resultados fascinantes en los que parece obtenerse
un beneficio clínico. Se han diseñado ingeniosas estrategias para identificar genotecas muy grandes con el fin de
diseñar agentes correctores que logren la normalización del CFTR mutante, y su inserción en la membrana, o bien
potenciadores capaces de activar la CFTR mutante que está correctamente ubicada pero es hipofuncionante.
Otra misión importante de CFTR en las vías aéreas es mantener unas características normales del líquido superficial
periciliar de la vía aérea. En la FQ la situación se complica porque los canales epiteliales de sodio (ENaC) no están
debidamente regulados. Así, una estrategia adicional para el tratamiento de la FQ es el uso de agentes inhibidores de
ENaC, ya sean solos o como complemento a la corrección de CFTR y/o potenciadores. Algunos de estos compuestos
se encuentran actualmente en fase de ensayo clínico.
Recientemente ha sido posible curar en ensayos clínicos a pacientes con una de las mutaciones graves (G551D),
lo que abre fundadas esperanzas para el futuro. La Fundación FQ Americana (CFF) propone una “parrilla de salida”
de las posibles terapias que están actualmente en desarrollo, a inicios de febrero de 2011 (http://www.cff.org/
research/DrugDevelopmentPipeline/) (Fig.2).
I. TERAPIA GÉNICA
Se están explorando formas de introducir copias normales del gen en las vías respiratorias de la FQ. Copérnico
Therapeutics, propone el uso de ADN empaquetado (PLAS-min) no viral para introducir copias normales del
gen en las vías aéreas de la FQ. El ensayo en fase I demostró cambios de potencial eléctrico del epitelio nasal que
indujo flujo de cloruro en los pacientes con FQ, aunque sin evidencia de expresión génica. El producto de terapia
génica está siendo reformulado antes de emprender nuevos ensayos clínicos adicionales en un intento de mejorar
la cantidad y la duración de la expresión génica.